Informacija

Koja je uloga putujućih valova u stvaranju kola tijekom kortikalnog razvoja?

Koja je uloga putujućih valova u stvaranju kola tijekom kortikalnog razvoja?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Valovi aktivnosti koji se šire karakterizirani su u različitim regijama mozga, poput vizualnog korteksa (Nauhaus i sur., 2012.). Nedavno je prvi put objavljeno da se pojavljuju prolazno tijekom razvoja malog mozga (Watt i sur., 2009.).

Zanima me koliko bi oni bili važni u ranom razvoju i zašto su prolazni, za što sam siguran da su autori pokušali odgovoriti.

Već sam čuo da je neuronska aktivnost važna za obrezivanje i stvaranje ispravne povezanosti unutar mreže. Na primjer, pokazalo se da su valovi aktivnosti potrebni za razvoj preciznih retinotopskih karata (Chang et al., 2005).

Nisam stručnjak i nisam upoznat s poviješću ili literaturom neurorazvijenosti pa bih htio pitati može li netko tko ima više znanja opisati ono što je poznato o valnoj aktivnosti tijekom ranog razvoja mozga u drugim područjima mozga. Kako valovi pomažu pravilnom stvaranju kruga u tim drugim regijama? Nadam se da bi ovo moglo dati uvid u njegovu ulogu u malom mozgu.

Nauhaus, I., Busse, L., Ringach, D. L. i Carandini, M. (2012). Robusnost putujućih valova u tekućoj aktivnosti vizualnog korteksa. Journal of Neuroscience, 32 (9): 3088-3094. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5827-11.2012
Watt, A. J., Cuntz, H., Mori, M., Nusser, Z., Sjöström, P. J. i Häusser, M. (2009). Putujući valovi u razvoju korteksa malog mozga posredovani asimetričnom povezanošću purkinjeovih stanica. Neuroznanost o prirodi, 12 (4): 463-473. doi: 10.1038/nn.2285
Cang, J., Renterı́a, R. C., Kaneko, M., Liu, X., Kopenhagen, D. R. i Stryker, M. P. (2005.). Razvoj preciznih karata u vidnom korteksu zahtijeva uzorkovanu spontanu aktivnost u mrežnici. Neuron, 48 (5): 797-809. doi: 10.1016/j.neuron.2005.09.015


Putujući valovi razvojni su mehanizam za "primariranje" neuronskih krugova. U zreloj odrasloj osobi određeni mehanizmi dopuštaju jačanje i slabljenje sinapsi (LTP/LTP, dendritički rast kralježnice itd.). Ti se isti mehanizmi koriste tijekom razvoja za postizanje početne povezanosti. Kako bi ovi djelovali, mora biti prisutna nagla aktivnost. Iskustvo će kasnije proizvesti složene i smislene obrasce aktivnosti među strukturama, što će zauzvrat proizvesti složene i smislene obrasce povezivanja. Do tog trenutka neuronske strukture moraju biti sinaptički povezane kako bi učenje moglo započeti nakon rođenja.

Određeni stanični mehanizmi vode rast aksona, a ta prolazna aktivnost pucanja "hvata" specifičnost ovih izraslina kao sinapsi. Kad se ta rasprskavajuća aktivnost poremeti, precizne topografske veze se gube.

Reference

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0896627393901228 http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.neuro.28.061604.135714?journalCode=neuro


Molekularni putevi koji kontroliraju razvoj talamusa i hipotalamusa: od neuronskih specifikacija do formiranja kruga

Iz embrionalnog diencefalona nastaju talamus kralježnjaka i hipotalamus koji igraju bitnu ulogu u obradi senzornih informacija i kontroli fiziološke homeostaze i ponašanja. U ovom pregledu predstavljamo nove korake prema karakterizaciji molekularnih putova koji kontroliraju razvoj ovih struktura, na temelju nalaza u različitim modelima organizama. Ističemo napredak u razumijevanju kako je rano regionalno uzorkovanje organizirano djelovanjem izlučenih signalnih molekula poput Sonic ježa i faktora rasta fibroblasta. Bavimo se ulogom pojedinačnih transkripcijskih faktora u kontroli regionalnog identiteta i neuronske diferencijacije unutar diencefalona u razvoju, naglašavajući doprinos nedavnih velikih studija ekspresije gena u pružanju opsežnog kataloga kandidata za regulatore specifikacije sudbine hipotalamusnih neuronskih stanica. Konačno, procjenjujemo molekularne mehanizme uključene u razvoj ovisnog o iskustvu talamokortikalnog i hipotalamičkog neuronskog sklopa.

Uvod

Prednji mozak kralježnjaka u razvoju sastoji se od dva glavna dijela: telencefalona - koji dovodi do moždane kore, striatuma, amigdale i povezanih struktura - i diencefalona. Iz diencefalona nastaju dvije bitne regije mozga, talamus i hipotalamus (slika 1A). Iako su obje strukture izvedene iz zajedničkog područja prednje neuralne cijevi, one služe vrlo različitim fiziološkim funkcijama. Talamus djeluje kao središnji integrator osjetilnih informacija, primajući aferente od receptora svih osjetilnih modaliteta osim olfakcije, i služi kao jedini put kojim integrirane osjetilne informacije dopiru do moždane kore i uzrokuju svjesnu percepciju. Hipotalamus, s druge strane, ima raznolikiji raspon funkcija. On je središnji regulator kritičnih homeostatskih fizioloških procesa, uključujući regulaciju temperature, unos hrane i cirkadijalne ritmove, što djelomično postiže djelujući kao središnji regulator neuroendokrinog sustava. Također je kritičan u obradi mnogih različitih emocionalnih i društvenih ponašanja, uključujući parenje, borbu i roditeljsku skrb. Konačno, igra ključnu, iako još uvijek malo proučavanu ulogu u formiranju memorije.

A, Sagitalna shema embrionalnog mozga miša na E10.5. Diencefalna neuraksija podijeljena je na p1, p2, p3 i hipotalamus (posteriorno od prednjeg). Pretpostavljene granice telencefalona i diencefalona, ​​p3 i hipotalamusa prikazane su isprekidanim linijama. Domene ekspresije Shh u bazalnom diencefalonu i MDO/Zli označene su zelenom bojom, regija koja eksprimira Fgf8 u leđnom diencefalonu i hipotalamusu označena je crvenom bojom, a Hes1 (Her6) i Ascl1 (acc1) žutom bojom. B, Shema detaljne podjele u talamusu u razvoju. Ekspresija Shh u MDO (zelena) dijeli p2 i p3, a ekspresija Fgf8 u dorzalnom diencefalonu može se otkriti samo u p3 (crveno). Regija p2 može se dalje podijeliti u dvije podregije: rostralni talamus [rTh (ili rub)] i kaudalni talamus (cTh). Shh signalizacija može se otkriti i sprijeda i straga od MDO -a, dok se signalizacija Fgf -om može otkriti samo posteriorno od ove regije. C, Prekomjerna ekspresija Shh proširuje Hes1 i Ascl1 u p2 i p3. D, Prekomjerna ekspresija Fgf8 proširuje Hes1 i Ascl1 samo u p2.

I talamus i hipotalamus se sastoje od vrlo raznolike zbirke staničnih grupa i neuronskih podtipova. Ova anatomska složenost i nedostatak dobro definiranih molekularnih markera koji ocrtavaju određene tipove stanica tradicionalno su kočili proučavanje razvoja ovih struktura, osobito u usporedbi s drugim regijama središnjeg živčanog sustava, poput leđne moždine, retine i moždane kore. Imajući to na umu, ova izlaganja imaju za cilj potaknuti interakciju između stručnjaka u ovom području i šire zajednice neuroznanosti, te potaknuti druge istraživače da uđu u ovo mlado i uzbudljivo područje.

Uzorkovanje razvoja talamusa i hipotalamusa izlučenim faktorima diferencijacije

Studije ranog diencefalnog uzorka u posljednja 2 desetljeća karakterizirale su relativno mali broj genskih skupova izraženih u specifičnim odjeljcima diencefalona u razvoju (Figdor i Stern, 1993 Puelles i Rubenstein, 1993). Ti su genski skupovi korišteni za generiranje prozomernog modela, predstavljanja pretpostavljenih morfoloških granica razvojnog diencefalona (Puelles i Rubenstein, 2003.). Prozomerni model identificira tri glavna odjeljka unutar diencefalona u razvoju (p1, p2 i p3, krećući se straga prema naprijed) uz uzdužnu os. Obilježje ovog modela je jasna granica koja razdvaja p2 i p3, nazvana zona limitans intrathalamica (Zli), koja uključuje srednji diencefalni organizator (MDO) (Scholpp i sur., 2009.). Ova struktura oslobađa nekoliko izlučenih faktora bitnih za uzorkovanje talamusa u razvoju, uključujući Sonic hedgehoga (Shh) i članove obitelji Wnt i faktora rasta fibroblasta (Fgf) (slika 1A) (Bulfone i sur., 1993.).

Selektivna ekspresija gena obitelji ježeva u MDO -u modela modela kralježnjaka opažena je kod munjavice (Osorio i sur., 2005.), zebrice (Macdonald i sur., 1995.), žabe (Ruiz i Altaba, 1998.), pilića (Kitamura i sur. ., 1997.) i miša (Kitamura i sur., 1997.). Eksperimentalno ukidanje Shh signalizacije kod zebrice, pilića i miša dovodi do gubitka genetskih determinanti sudbine i staničnog identiteta u prethalamusu i talamusu (Kiecker i Lumsden, 2004. Scholpp i sur., 2006. Vue i sur., 2009.). Nadalje, ektopična aktivacija Shh puta misekspresijom konstitutivno aktivnog Shh efektorskog mutanta (SmoM2) inducira ekspresiju talamičkih markera kao što su Gbx2, Ngn2, Olig2, i Olig3 u mišjem pretektumu (Vue i sur., 2009.). Ove su studije pokazale da Shh inducira ekspresiju dva proneuralna gena unutar osjetnog talamusa u razvoju: stražnji prema prednjem valu ekspresije Ngn1 u velikom kaudalnom talamusu i usku prugu Ascl1 ekspresija u rostralnim talamičnim stanicama neposredno uz MDO (slika 1B,C). Blokada Shh signalizacije dovodi do značajnog smanjenja veličine Ngn1-pozitivnog kaudalnog talamusa i odsustva Ascl1-pozitivnog rostralnog talamusa (Vue i sur., 2009.).

Na koji način Shh signalizacija selektivno inducira ekspresiju ovih neurogenih osnovnih gena helix-loop-helix gena u dvije glavne podjele osjetnog talamusa u razvoju? Studije na zebrici pokazale su da učinak Shh kontrolira gen za odabir Her6, homolog miša Hes1 gen (slika 1A). Her6 U početku je široko izražen u talamičkom neuroepiteliju, ali se kasnije postupno gubi iz kaudalnog talamusa. Time se stvara dinamički posterior-to-anteriorni "neurogenetski gradijent" od Ngn1 izraz u talamusu. Nakon toga, preostala prednja strana Her6 izaziva Ascl1 izraz u traci rostralnih talamičnih stanica. Nakon ove zonacije ekspresije proneuralnih gena slijedi posteriorna-anteriorna diferencijacija glutamatergičnih relejnih neurona iz Ngn1-pozitivni prekursori u kaudalnom releju talamusa i GABAergičkim inhibitornim neuronima iz Ascl1-izražavajući prekursore u retikularnoj jezgri rostralnog talamusa. Stoga je dinamički izraz Her6 definira sudbinu neurotransmitera unutar talamusa (Scholpp i sur., 2009.), a oslobađanje Shh određuje vremensku točku u kojoj počinje ekspresija proneuralnog gena i naknadna neuronska diferencijacija unutar talamusa u razvoju.

Paralelno s Shh putem, ekspresija Fgf8 ispred MDO -a kontrolira prednji i stražnji identitet jezgri talamija (Kataoka i Shimogori, 2008). Korištenje u maternici elektroporacija za prekomjernu ekspresiju ili inhibiranje endogenog Fgf8 u MDO miša, diferencijacija dvije različite populacije progenitora u p2, označene sa Ngn2 i Ascl1 Utvrđeno je da je ekspresija regulirana Fgf signalizacijom na komplementaran način (slika 1D). Nadalje, povećana aktivnost FGF -a pomiče talamičke osjetne jezgre straga u postnatalnom talamusu miša, što sugerira da Fgf8 koji potječe ispred MDO -a kontrolira stvaranje uzoraka u regiji iza MDO -a. Međutim, precizan molekularni mehanizam kojim Fgf8 kontrolira diencefalni uzorak i kako Shh i FGF8 stupaju u interakciju kako bi pravilno oblikovali nastajući talamus još nije uspostavljen.

Klasični signalni čimbenici također su izraženi prostorno ograničeno u hipotalamusu u razvoju i igraju bitnu ulogu u njegovom razvoju i oblikovanju (slika 1A). Čini se da gradijent aktivnosti Wnt, od stražnjeg prema prednjem dijelu, upravlja ranim stjecanjem ventralnog hipotalamusnog identiteta: embriji zebrice mutiraju za Axin1, unutarstanični negativni regulator aktivnosti Wnt puta, pokazuju smanjenje mogućeg ventralnog hipotalamusnog tkiva i istodobnu ekspanziju podne ploče. Slično, smanjenje signalizacije Wnt kod pilića potiče ventralnu hipotalamičku sudbinu na štetu podne ploče. Wnt signalizacija također upravlja regionalizacijom hipotalamusa u nastajanju, usmjeravajući pojavu stražnjih (mamillary) hipotalamusnih sudbina (Kapsimali i sur., 2004. Manning i sur., 2006.). Iako je većina Wnt liganda i komponenata tijekom razvoja ograničena na stražnji hipotalamus, Pst i više različitih koštanih morfogenetskih proteina (BMP) pokazuju dinamičke prostorno-vremenske profile. Izražavanje od Pst i Shh signalne komponente negativno su regulirane BMP signalizacijom (Manning i sur., 2006 Ohyama i sur., 2008). Studije na udskim pupoljcima pokazuju da je unakrsni razgovor između BMP i Shh puta kritičan za integrirani rast, obrazac i diferencijaciju (Bénazet i sur., 2009.), te otvara mogućnost da sličan unakrsni razgovor između BMP i Shh signalizacije regulira proliferaciju i prostorno oblikovanje hipotalamičkih neuronskih predaka na usklađen način. U prilog ovoj hipotezi, Shh je kritičan za proliferaciju i uzorke prednjih hipotalamičkih neuronskih progenitora (Dale i sur., 1997. Manning i sur., 2006. Szabó i sur., 2009. Shimogori i sur., 2010.), dok signalizacija BMP7 regulira proliferacija i prostorni identitet posteroventralnih hipotalamusnih predaka. Prisilno održavanje signalnih komponenti Shh i Shh ukida stražnje identitete, definirane ekspresijom transkripcijskog faktora Emx2 (Manning i sur., 2006.). Snižena regulacija ekspresije Shh posredovana BMP-om dovodi do ekspresije članova obitelji Fgf Fgf8 i Fgf10, koji pokazuje snažnu ekspresiju u ventralnom hipotalamusnom podu nakon snižavanja Shh ekspresije. Trenutne studije bave se potencijalnom ulogom signala FGF-a s hipotalamusnog poda, pokazujući da on regulira proliferaciju progenitora u srednjem (tuberalnom) hipotalamusu (Manning i sur., 2006.). Zanimljivo je da prostorno ograničena ekspresija FGF -a i Shh -a duž hipotalamusne dorzoventralne osi ne samo da traje tijekom embriogeneze, već se održava i u odrasloj dobi, što sugerira da bi njihove aktivnosti mogle kontrolirati proliferaciju progenitornih stanica u odraslom hipotalamusu.

Transkripcijska kontrola staničnog identiteta u razvoju hipotalamusa: od izgradnje molekularnog atlasa do analize gena kandidata

Tajni čimbenici diferencijacije, kao što su gore opisani, daju identitet neuronskim podtipovima unutar živčanog sustava u razvoju inducirajući ekspresiju transkripcijskih faktora specifičnih za regionalni i stanični tip. Međutim, dvije velike prepreke sustavnoj analizi razvoja hipotalamusa bili su nedostatak dobro definiranih molekularnih markera za identifikaciju pojedinačnih tipova stanica, zajedno s nedostatkom čimbenika transkripcije kandidata koji bi mogli usmjeriti specifikaciju hipotalamusnih neuronskih podtipova. Kako bi se prevladale ove prepreke, poduzeto je nekoliko velikih napora da se sveobuhvatno profiliraju promjene u ekspresiji gena, globalno u hipotalamusu u razvoju i u pojedinačnim jezgrama hipotalamusa u razvoju. U jednom takvom istraživanju, usmjerenom na globalno profiliranje gena eksprimiranih u razvoju hipotalamusa miša, provedena je analiza mikročipa cijelog hipotalamusnog neuroepitela u 12 različitih razvojnih vremenskih točaka. Zatim su slijedile jednobojne i dvobojne in situ hibridizacija> gt1000 transkripata u razvoju hipotalamusa koja je pokazala dinamičku ekspresiju analizom mikročipova (slika 2A). Iz ove analize identificirano je više markera koji stabilno obilježavaju svaku važnu jezgru hipotalamusa tijekom cijelog tijeka neurogeneze (Shimogori i sur., 2010). Ova detaljna analiza nije samo identificirala stotine prethodno nekarakteriziranih molekularnih markera specifičnih za regiju i stanični podtip, već je otkrila i nekoliko prethodno nekarakteriziranih domena unutar hipotalamusa u razvoju. Jedan značajan novi odjeljak, nazvan intra-hipotalamična dijagonala (ID), sastoji se od zone Arx-pozitivan, Gad67-pozitivne stanice koje razdvajaju anteriodorzalni i posterioventralni dio hipotalamusa. Ova regija eksprimira više gena obitelji Lhx duž svoje prednje -stražnje osi i može dovesti do stvaranja većine hipotalamusnih interneurona (slika 2B). Koristeći ovaj opsežni skup hipotalamusnih markera specifičnih za regiju, postalo je moguće izravno analizirati učinke uklanjanja Shh iz domene bazalne ploče hipotalamusa u razvoju Nkx2.1-Cre x Shh lox/lox miševi (slika 2B). Gubitak ovog izvora Shh -a rezultirao je neuspjehom u razvoju prednje i tuberalne jezgre hipotalamusa, zajedno s stanicama ID -a, dok razvoj mamilarnog hipotalamusa i prethalamusa nije bio zahvaćen.

A, Kombinirana upotreba profiliranja izraza zasnovanog na mikroredovima i velikih razmjera in situ hibridizacija za izgradnju genomskog atlasa razvoja hipotalamusa miša. B, Fenotip razvoja brisanja Pst iz bazalne ploče hipotalamusa utvrđene pomoću regionalnih markera identificiranih u A. PrTh, prethalamus (žuti, prednji i zeleni, stražnji), EmTh, eminentia thalami SMM, supramamilarna jezgra MM, mamilarna jezgra PM, premamilarna jezgra TT, tuberomamilarni terminal. C, Shema za profiliranje ekspresije razvoja VMH u neonatalnih miševa. Označene su poddomene VMH -a koje izražavaju različite kombinacije transkripata.

Iako se vrlo mali broj gena eksprimira isključivo u razvoju hipotalamusa, pomoću ovog genomskog razvojnog atlasa moguće je identificirati mnoge kombinatorne obrasce ekspresije gena koji jedinstveno definiraju različite regije hipotalamusa i tipove stanica. Na primjer, Lhx1 i Lhx8, koji reguliraju neuronske specifikacije u drugim regijama mozga (Zhao et al., 1999 Mori et al., 2004 Fragkouli et al., 2005 Zhao et al., 2007), oba su izražena u prednjem hipotalamusnom neuroepiteliju u embrionalnom danu (E) 12.5.Kasnije, u vrijeme kada hipotalamusna neurogeneza prestaje (E16,5), Lhx1 ekspresija je ograničena na SCN u razvoju (suprahijazmatska jezgra) i Lhx8 ekspresija je ograničena na središnji DMH (dorzomedijalna hipotalamusna jezgra). Generiranjem Six3-Cre x Lhx1 1ox/lox miševi, u kojima Lhx1 se selektivno briše iz prednjeg hipotalamusa, utvrđeno je da su i terminalna diferencijacija SCN neurona i cirkadijalni ritmovi ponašanja ozbiljno poremećeni.

Slični napori drugih istraživača usmjereni su na analizu razvoja ventromedijalne hipotalamusne jezgre (VMH), budući da je ona povezana s mnogim urođenim odgovorima u ponašanju, uključujući hranjenje, strah, termoregulaciju i spolnu aktivnost, te se može lako i jedinstveno identificirati izrazom nuklearni hormonski receptor Nr5a1. Precizni neuronski krugovi koji su u osnovi ovih urođenih odgovora uglavnom su nepoznati, dijelom i zbog toga što se stanične i molekularne značajke pojedinih podtipova neuronskih VMH još nisu definirale.

U tu svrhu, pomoću mikrodisekcije neonatalnog VMH-a laserskim hvatanjem u kombinaciji s profiliranjem ekspresije na bazi mikromreža (slika 2C), identificirani su novi molekularni markeri VMH u novorođenog miša (Kurrasch et al., 2007). Mnogi od ovih neuroendokrinih markera pokazuju različite regionalne obrasce ekspresije u novonastalom hipotalamusu. Vrhunski neonatalni markeri uključuju transkripcijske regulatore poput Vgll2, Nr5a1, Sox14, Satb2, Fezf1, Dax1, Nkx2–2, i KUP-TFII. Zanimljivo je da je najviši izraženi VMH transkript, coregulator Vgll2, potpuno je odsutan kod starijih životinja. Svi VMH potomci, označeni steroidogenim faktorom 1 (SF-1 Nr5a1) izraz, coexpress Nkx2.1 na E11.5. Kasnije u razvoju Nkx2.1 i izraz SF-1 se ne preklapaju. To je u skladu s staničnim studijama u embrionalnim besmrtnim hipotalamusnim stanicama koje to pokazuju Nr5a1 snažno potiskuje Nkx2.1 izraz (Tran i sur., 2003.).

Ovaj novi molekularni alat omogućio je istraživanje kako su specificirani neuronski podtipovi VMH -a i kako oni mogu pridonijeti urođenim odgovorima u ponašanju. Dobiveni su floksirani aleli gena koji su vidljivo i selektivno izraženi u razvoju VMH i mogu se križati s Nr5a1 Linije pokretača krema za selektivno uklanjanje funkcije gena u VMH. Ovi mutirani miševi VMH naknadno su ukršteni s a Nr5a1-zelena fluorescentna bjelančevina (GFP) reporter linija koja označava sve glavne projekcije VMH. Zapanjujuće je da neke od ovih GFP-pozitivnih projekcija postoje već u E11.5, uključujući vlakna do habenularne jezgre i talamusa putem ventralne supraoptičke komisure. Podaci koji procjenjuju morfologiju, projekcije VMH i ponašanje prikazani su na miševima koji imaju uvjetno nokautiranje nekoliko gena, uključujući Nkx2.1, A2BP1, VGlut2, i Fbxw7. Ove nas studije navode na zaključak da je VMH važno središte mozga za regulaciju ponašanja povezanog s tjeskobom.

Razvoj neuronskih sklopova ovisnih o iskustvu u talamusu i hipotalamusu

Aktivnost talamokortikalnih aksona (TCA) ima kritičnu ulogu u oblikovanju receptivnih polja neurona u sloju IV primarne osjetne kore. Iako je to najpoznatije i proučava se u kontekstu stupova očne dominacije vidnog kortesa primata i mesoždera, modelni organizmi koji se mogu genetski pratiti mogu se također koristiti za istraživanje mehanizama koji reguliraju ovaj proces. U glodavaca je raspored brkova na licu točno mapiran na receptorska polja u obliku bačve u sloju IV somatosenzornog korteksa. Bačvasto polje sadrži bodljikave zvjezdane stanice, smještene pretežno oko talamokortikalnih središta bačvi bogatih aksonom (slika 3A). Svaka bodljikava zvjezdana stanica šalje dendrite u jednu bačvu, a postsinaptička aktivnost NMDA kritična je za stvaranje bodljikavog zvjezdastog dendrita (Iwasato i sur., 2000 Espinosa i sur., 2009). Nadalje, serotonergička autoregulacija ima važnu ulogu u reguliranju ciljanja somatosenzornih TCA -a i u stvaranju bačvastog polja, što je utvrđeno analizom miševa mutiranih za gene uključene u biosintezu ili ponovnu apsorpciju serotonina (Rebsam i sur., 2002.). Poremećaji osjetne periferije lezijama živaca ili brkova tijekom kritičnog razdoblja narušavaju strukturu bačve, što upućuje na to da je rana neuralna aktivnost bitna za stvaranje uzoraka u kori bačve (Lendvai i sur., 2000.). Ovi rezultati sugeriraju da stanična organizacija i stvaranje dendrita neurona u kori korteksa ovise o inervaciji i aktivnosti TCA.

A, Shema za analizu gena izraženih u bačvi korteksa i talamusa koji su regulirani senzornim ulazom. B, Učinci leptina na razvoj aksonskih projekcija Agrp-pozitivnih neurona iz ARC-a.

Kako bi se otkrili molekularni mehanizmi koji kontroliraju stvaranje bačve talamokortikalnim unosom, profili ekspresije gena dobiveni su iz somatosenzornog korteksa i talamusa miševa koji su podvrgnuti uklanjanju neonatalnih brkova, i uspoređeni s profilima dobivenim iz kontralateralne neoperirane hemisfere (slika 3A). Nakon ovog tretmana, 103 transkripta su snižena, a 100 transkripata značajno regulirano za> 1,2 puta u korteksu eksperimentalne hemisfere što se može pripisati abnormalnom unosu iz TCA-a. Stoga talamokortikalna inervacija bačvastog polja utječe na obrasce ekspresije gena u razvoju somatosenzornog korteksa, mijenjajući i položaj stanica neuronskih stanica i razvoj dendritike. Funkcionalna analiza ovih gena pružit će detaljniji uvid u molekularne mehanizme koji kontroliraju remodeliranje dendritičkih sjenica i receptivnih polja kortikalnih neurona kao odgovor na senzorni unos.

Dijetetski i endokrini signali mogu također duboko utjecati na razvoj neuronskih sklopova u hipotalamusu tijekom perinatalnog razdoblja, rezultirajući promjenama koje mogu drastično utjecati na homoeostazu ponašanja tijekom kasnijeg života pojedinca. Veze između perinatalnog prehrambenog okruženja i metaboličkog fenotipa već desetljećima su poznate rođenjem male ili visoke porođajne težine, što povećava rizik od pretilosti i dijabetesa. Manipulacija veličinom legla također mijenja razinu hormona leptina dobivenog iz adipocita, koji je identificiran kao snažan neurotrofni faktor koji funkcionira tijekom perinatalnog života kako bi specificirao obrasce povezivanja u hipotalamusu (Simerly, 2008).

Tijekom razvoja hipotalamusa, aksoni putuju od lučne jezgre (ARC) do ograničenih meta i distribuiraju se kako bi stvorili sinaptičke kontakte s neuronima u paraventrikularnoj jezgri hipotalamusa (PVH), koja sadrži stanice za koje je poznato da posreduju u više aspekata energetske ravnoteže (slika 3B). Neuronske projekcije od ARC-a do funkcionalno različitih dijelova PVH-a razvijaju se tijekom postnatalnog razdoblja kada su razine leptina povišene, a putovi projekcije ARC-a ozbiljno poremećeni pri nedostatku leptina (ob/ob) miševi (slika 3B) (Bouret i sur., 2004.). Liječenje ob/ob miševi s leptinom u odrasloj dobi ne vraćaju normalan obrazac projekcija, ali putevi se u velikoj mjeri spašavaju neonatalnim tretmanima leptinom. Stoga se čini da je postnatalni porast leptina ključni razvojni signal koji utječe na arhitekturu hipotalamičkih sklopova koji posreduju u hranjenju tijekom diskretnog razvojnog kritičnog razdoblja. Iako leptin utječe i na anoreksigeni proopiomelanokortin (POMC) i na oreksigenski neuropeptid Y (NPY) koji sadrže projekcije ARC-a, to čini kroz različite unutarstanične signalne putove, a manipulacija tim putevima proizvodi različite razvojne ishode za POMC i NPY neurone. Kombinirana upotreba retrogradno transportiranih tragača i histokemijska vizualizacija neuronskih terminala na PVH neuronima pokazuje da leptin prvenstveno povećava gustoću unosa peptida povezanih s Agoutijem (Agrp) u preautonomne neurone u PVH, međutim, razvoj POMC ulaza u te neurone je uglavnom neovisan o leptinu (slika 3B). Ovi anatomski nalazi ukazuju na to da sposobnost leptina da specificira obrasce neuronske povezanosti u hipotalamusu tijekom razvoja može različito utjecati na različite komponente autonomne regulacije. Čini se da leptin vrši ove radnje izravnim djelovanjem na neurone ARC-a koji uključuju promicanje širenja neurita, specificiranje obrazaca inervacije u hipotalamusnim ciljevima i utjecaj na promjene tipa stanica u sinaptičkoj gustoći.

Zaključak

Ove studije ističu značajan nedavni napredak koji je postignut u analizi razvoja talamusa i hipotalamusa. Dostupnost novih alata za brzu manipulaciju funkcijom gena i karakteriziranje mutiranih fenotipova u tim strukturama implicira da bi se taj napredak trebao ubrzati u godinama koje su pred nama. Možda najuzbudljivija potencijalna buduća primjena ovih razvojnih studija dolazit će iz fiziološke i bihevioralne analize životinja u kojima je poremećen razvoj ili funkcija definiranih neuronskih subpopulacija. Iako je anatomska struktura talamusa i hipotalamusa prilično dobro karakterizirana, anatomsko -fiziološki odnos između pojedinih jezgri i podtipova neurona i specifičnog ponašanja još uvijek je općenito nejasan. I talamična i hipotalamusna anatomija vrlo su složene i rijetko je moguće proizvesti selektivne kirurške lezije koje utječu samo na pojedine podtipove neurona. Identificiranje molekularnih kodova koji određuju specifikacije neuronskih podtipova u tim strukturama može u konačnici omogućiti selektivnu manipulaciju funkcijom pojedinih neuronskih podtipova i detaljnu analizu njihova doprinosa percepciji i ponašanju.

Daljnja analiza razvoja talamija i hipotalamusa također će vjerojatno imati značajnu važnost za zdravlje ljudi. Osim dobro utvrđenih učinaka ranog nutritivnog statusa u kontroli razvoja hipotalamičkih sklopova, također je vjerojatno da genetski nedostaci u razvoju specifičnih staničnih podtipova u talamusu i hipotalamusu mogu izravno dovesti do poremećaja percepcije, metabolizma i homeostaze već su prijavljeni kongenitalna pretilost mendelskog i poligenog podrijetla (Holder i sur., 2000 Traurig i sur., 2009). U godinama koje slijede vjerojatno će se identificirati brojni različiti slučajevi u kojima se utvrdi da nedostaci u razvoju diencefalnih neurona izravno uzrokuju niz ljudskih bolesti.


Uvod

Iako se naše znanje o kori dramatično poboljšalo zahvaljujući tekućoj revoluciji u eksperimentalnim metodama neuroznanosti, polje je još daleko od cjelovitog razumijevanja kortikalnih krugova i njihove specifične funkcije. Jedna bitna komponenta potrebna za rješavanje ovog problema je razvoj kvantitativnih modela na temelju podataka koji integriraju eksperimentalne informacije i omogućuju prediktivne simulacije u širokom rasponu realnih in-vivo-slični uvjeti -slijedeći izreku pripisanu Richardu Feynmanu: "Ono što ne mogu stvoriti, ne razumijem" [1]. Budući da su prijavljeni detaljni modeli kortikalnog tkiva na temelju podataka, osobito [2] i [3], koji modeliraju aplikacije na biofizičkoj razini do in-vivo-sličnog režima bilo je manje (iako vidjeti, npr. [4] i reference u njemu).

Tipičan eksperiment neuroznanosti sustava uključuje bateriju različitih podražaja i, idealno, smetnje istraživanog kruga. Reproduciranje ovoga u simulacijama kortikalnog modela ograničenog podacima pokazalo se izazovnim. Kako bi se ispitala izvedivost in-vivo-poput sveobuhvatnih simulacija, te smo izgradili platformu za daljnja proučavanja, postavili smo simulaciju niza eksperimenata vizualne fiziologije u primarnom vidnom korteksu miša (područje V1), s naglaskom na prvom koraku u kortikalnoj obradi vizualnih informacija –Imeno, modeliranje ulaznog sloja V1, sloja 4 (L4). Rano smo odlučili replicirati mali skup onoga što smatramo kanonskim fiziološkim nalazima koji karakteriziraju stanice u L4 V1. S obzirom na tisuće ili više objavljenih eksperimenata provedenih godinama u ovoj regiji korteksa, naš je popis mali, neisključiv i neki bi ga mogli smatrati idiosinkratičnim. Međutim, vjerujemo da je ključno započeti negdje čvrsto prije generaliziranja bez razlike. Naš popis istraživanih pojava uključuje približno log-normalne raspodjele brzina paljenja [5], orijentacijsku selektivnost [6, 7, 8, 9], oscilatornu dinamiku stanovništva [10, 11, 12, 13, 14, 15], rijetkost odgovori na prirodne podražaje [16], pojačavanje talamičkih ulaza ponavljajućim vezama [17, 18, 19, 20, 21, 22, 23], preferencijalna povezanost među neuronima na sličan način [24, 25, 26, 27, 28, 29] , i niz drugih.

Model je konstruiran na način vođen podacima prema onome što je poznato o organizaciji sklopa L4. Doista, smatramo to dosljednim sažetkom našeg kolektivnog anatomskog i fiziološkog znanja o ovoj regiji živčanog sustava. Naravno, to nije najkompaktniji takav sažetak (npr. U smislu složenosti Kolmogorova) niti je to trebalo biti tako. U mjeri u kojoj možemo reproducirati fiziologiju na svim mjerilima-od post-sinaptičkih potencijala do lokalnih potencijala polja-mogli bismo tvrditi da razumijemo pojave koje eksperimentalno promatramo.

Iako je model biofizički i anatomski detaljan, također smo koristili pojednostavljenja kad je to bilo potrebno, tipično birajući proračunski jeftine aproksimacije za biološke mehanizme. Ključna komponenta bio je skup filtera koji su predstavljali vizualnu obradu informacija od slike do izlaza lateralne genikulatne jezgre (LGN) talamusa, koja se projicira na L4. Ova je značajka omogućila korištenje proizvoljnih filmova kao vizualnih podražaja. Modelu i miševima predstavili smo iste ili slične skupove podražaja u pokusima, a zatim smo usporedili in silico i in vivo odgovori.

Postavili smo tri glavna pitanja: (1) Koliko dobro naš model reproducira eksperimentalno promatrane neuronske odgovore s gornjeg popisa? (2) Koji su glavni mehanizmi koji određuju obrasce neuronske aktivnosti? I (3), kako sposobnost reproduciranja eksperimentalnih zapisa ovisi o razini granularnosti modela?

Kako bismo riješili (1), procijenili smo neuronske reakcije na umjetne (na primjer, plutajuće rešetke) i naturalističke (na primjer, filmovi) podražaje i odabrali brojne značajke ovih odgovora koje se općenito smatraju važnima i zanimljivima na tom području. Zatim smo usporedili performanse modela na ovim značajkama s eksperimentalnim podacima. Dok su tipično modeli razvijeni za objašnjenje specifičnog fenomena i mogu imati za cilj reproducirati 1-2 promatrane veličine, ključni element u našoj studiji bio je promatranje generalizacije na širok raspon vizualnih podražaja i značajki odgovora. Utvrdili smo da su naše simulacije reproducirale mnoga eksperimentalna opažanja (uz neke iznimke) pod nizom različitih podražaja.

Za (2) smo nastupili in silico eksperimenti kako bi istražili kako pojedini neuroni obrađuju ulaze iz različitih izvora i kako ponavljajuće veze oblikuju mrežnu aktivnost. Ovaj se pristup dijelom oslanjao na paralelne simulirane optogenetske eksperimente in vivo optogenetske studije. Najupečatljivije je zapažanje da su pravila funkcionalne povezanosti kritično utjecala na podešavanje neurona.

Za pitanje (3), uveli smo dvije znatno pojednostavljene verzije našeg modela, gdje su modeli biofizičkih neurona zamijenjeni modelima točkastih neurona s trenutnim ili vremenski ovisnim sinaptičkim djelovanjem, i usporedili simulacije ovih pojednostavljenih mreža s biofizičkim modelom. Utvrdili smo da, iako su pojednostavljeni mrežni modeli kvalitativno reproducirali trendove uočene u biofizičkim simulacijama (o čemu je također izvijestio [30]), došlo je do kvantitativnog slaganja s eksperimentom. Vremenski ovisna sinaptička kinetika u pojednostavljenom modelu omogućila je bolje slaganje s biofizičkim modelom i eksperimentom, kao što je, na primjer, u smislu stvaranja oscilacija u gama području.

Nijedan krug u mozgu ne postoji izolirano, ali uključivanje sve složenosti mozga u model trenutno je nemoguće zbog nedostatka podataka i neodgovarajućih računalnih resursa. Stoga smo pokušali izgraditi model L4 V1, s kojim se može rukovati raspoloživim resursima i za koji se može pronaći znatna količina informacija. Dobre izvedbe modela u usporedbi s eksperimentom mogu ukazivati ​​na relativnu podjelu izračuna L4 (vidi raspravu), to se ne treba očekivati ​​svugdje u kori. Naš model L4 pruža sveobuhvatnu karakterizaciju aktivnosti i mehanizama u ovom kortikalnom krugu i može poslužiti kao odskočna daska za buduća, sofisticiranija istraživanja svih kortikalnih slojeva. Kako bismo to omogućili, programski kod, model i rezultate simulacije stavljamo na raspolaganje javnosti (vidi SI).


Dinamika unutar korteksa unutarnjih električnih aktivnosti: širenje valova i njihove interakcije

Kortikalni krugovi stvaraju uzorkovane aktivnosti koje odražavaju unutarnju dinamiku mozga koja postavlja temelj za bilo koju spoznaju i ponašanje izazvano podražajima. Međutim, svojstva i principi prostorno -vremenske organizacije ove unutarnje aktivnosti samo su djelomično razjašnjeni zbog prethodne loše razlučivosti eksperimentalnih podataka i ograničenih metoda analize. Ovdje smo istraživali uzorke kontinuiranih valova u frekvencijskom rasponu od 0,5 do 4 Hz (delta pojas) na podacima iz snimanja optičkog napona gornje kortikalne slojeve u anesteziranim miševima s visokom prostorno-vremenskom rezolucijom. Valovi populacijskih aktivnosti šire se u heterogenim smjerovima radi koordinacije neuronskih aktivnosti između različitih regija mozga. Složeni valoviti uzorci pokazuju karakteristike stereotipije i raznolikosti. Položaj i vrsta valnih uzoraka određuju dinamičku evoluciju kada različiti valovi međusobno djeluju. Lokalni valoviti uzorci izvora, sudopera ili sedla pojavljuju se na poželjnim prostornim lokacijama.Konkretno, "izvorni" obrasci se uglavnom nalaze u kortikalnim regijama s niskom multimodalnom hijerarhijom, kao što je primarni somatosenzorni korteks. Naši nalazi otkrivaju principe koji upravljaju prostorno -vremenskom dinamikom spontanih kortikalnih aktivnosti i povezuju ih sa strukturnom arhitekturom u kori.

IZJAVA O ZNAČAJU Unutarnje aktivnosti mozga, za razliku od odgovora izazvanih vanjskim podražajem, sve više privlače pozornost, ali ostaje nejasno kako su te unutarnje aktivnosti prostorno-vremenski organizirane na razini korteksa. Iskorištavajući visoku prostorno -vremensku rezoluciju snimanja optičkim naponom, identificirali smo pet tipova valovitih uzoraka i otkrili svojstva organizacije različitih valnih uzoraka i dinamičke mehanizme kada oni međusobno djeluju. Štoviše, pronašli smo odnos između vjerojatnosti pojavljivanja lokalnih valovitih obrazaca i hijerarhije multimodalne strukture u kortikalnim područjima. Naši nalazi otkrivaju principe prostorno -vremenske valne dinamike spontanih aktivnosti i povezuju ih s temeljnom hijerarhijskom arhitekturom u korteksu.


Plastičnost ovisna o vremenskom rasponu (STDP) važna je sinaptička dinamika koja je sposobna oblikovati složenu prostorno-vremensku aktivnost neuronskih krugova. U ovoj studiji ispitujemo učinke STDP-a na prostorno-vremenske obrasce prostorno proširenog dvodimenzionalnog neuronskog kruga sa šiljcima. Pokazujemo da STDP može potaknuti stvaranje više, lokaliziranih uzoraka šiljastih valova ili višestrukih vremenskih nizova šiljaka u širokom prostoru parametara neuronskog kruga. Nadalje, ilustriramo da je nastanak ovih dinamičkih obrazaca posljedica interakcije između dinamike tekućih obrazaca u neuronskom krugu i STDP -a. Ova interakcija se analizira razvijanjem jednostavnog modela koji može uhvatiti njegovu bitnu dinamiku, što dovodi do kršenja simetrije. To se događa u osnovi samoorganizirajuće, bez finog podešavanja parametara sustava. Štoviše, otkrivamo da STDP pruža sinaptički mehanizam za učenje staza koje prelaze šiljati valovi i moduliranje dinamike njihovih interakcija, omogućujući njihovu regulaciju. Ovaj regulatorni mehanizam ima svojstva ispravljanja grešaka. Naši rezultati stoga ističu važnu ulogu koju STDP ima u olakšavanju stvaranja i regulacije obrazaca šiljastih valova koji mogu imati ključne funkcionalne uloge u obradi informacija o mozgu.

Plastičnost ovisna o vremenskom intervalu (STDP) vremenski je asimetričan oblik hebbijskog učenja izazvan uskim vremenskim korelacijama između šiljaka pred- i postsinaptičkih neurona. U ovoj vrsti plastičnosti, koja uključuje i dugoročno potenciranje (LTP) i dugotrajnu depresiju (LTD) sinapsi, ispaljivanje presinaptičkog neurona neposredno prije postsinaptičkog neurona dovodi do LTP sinaptičkog prijenosa i poništavanja redoslijeda paljenja rezultati u LTD (Abbott & amp Nelson, 2000 Dan & amp Poo, 2006 Han, Caporale, & amp Dan, 2008). Pokazano je da STDP može imati značajne učinke na kolektivnu dinamiku neuronskih krugova. STDP nastoji poboljšati sinkronizaciju populacije (Arieli, Shoham, Hildesheim, & Grinvald, 1995. Levy, Horn, Meilijson i amp Ruppin, 2001. Nowotny, Zhigulin, Selverston, Abarbanel, & amp Rabinovich, 2003.) i drugi zanimljivi učinci mogu se pojaviti ovisno o tome s kojim se značajkama modela kombinira STDP. Na primjer, u nasumično spojenim mrežama, STDP, zajedno s heterosinaptičkim natjecanjem, olakšava formiranje višestrukih vremenskih nizova šiljaka (Fiete, Senn, Wang i & Hahnloser, 2010.), a STDP s pravilom ažuriranja koje višestruko ovisi o sinaptičkim težinama olakšava stvaranje uravnoteženih stanja s nepravilnom šiljastom aktivnošću (Morrison, Aertsen & amp Diesmann, 2007). U nasumično povezanim mrežama sa aksonskim kašnjenjem provođenja, otkriveno je da STDP posreduje u razvoju snažno povezanih neuronskih skupina (Izhikevich, Gally i amp Edelman, 2004) i omogućuje neuronskim krugovima da se samoorganiziraju u stanje na granici između slučajnosti i sinkroniziranost kada u takvim mrežama ima neuronskih populacija (Lubenov & amp Siapas, 2008). Utvrđeno je da STDP, primijenjen na unaprijedne mreže, može poboljšati stvaranje lanaca sinfire (Suri & amp; Sejnowski, 2002. lipnja & amp. Jin, 2007.). Iako su ove studije pokazale važnost STDP -a u oblikovanju kolektivne dinamike neuronskih krugova, one su se prvenstveno usredotočile na nasumično povezane ili unaprijed usmjerene neuronske sklopove koji nemaju kompleksnu spontanu prostorno -vremensku dinamiku. Sukladno tome, postoji relativno malo teorijskog razumijevanja učinaka STDP -a na dinamiku uzorka prostorno proširenih neuronskih sustava u kojima je lokalna dinamika spojena između susjednih neurona u dvije dimenzije, svojstvo koje je vidljivo odsutno u sustavima kao što su unaprijed ili nasumično povezani mreže, ali raširene u stvarnim neuronskim sustavima (Kandel, Schwartz i amp Jessell, 2000).

Prostorno -vremenska aktivnost koja proizlazi iz prostorno proširenih neuronskih sustava pokazuje intrigantno organizirane obrasce u prostoru i vremenu, koji se obično opažaju u višejedinstvenim elektrofiziološkim zapisima, snimanju potencijala lokalnog polja EEG -a, MEG -u i optičkom snimanju, u obje spontane aktivnosti (Arieli i sur., 1995. Han i sur., 2008.) i izazvali odgovore (Rubino, Robbins i amp Hatsopoulos, 2006. Ferezou i sur., 2007. Wu, Huan i amp Zhang, 2008.). U svemiru ti obrasci često poprimaju oblik lokaliziranih mrlja aktivnosti. Snimci velike populacije neurona pokazali su da se nekoliko ovih lokaliziranih uzoraka može pojaviti istodobno u kortikalnim regijama (Kleinfeld & amp Delaney, 1996 Freeman & amp Barrie, 2000) te da se ti obrasci često šire u svemiru. Unatoč mnogim naporima, detaljno razumijevanje neurobioloških čimbenika koji pridonose stvaranju takvih dinamičkih valnih uzoraka u populacijama neurona, osobito u neuronskim krugovima s rasipanjem, još se razvija (Pinto & amp Ermentrout, 2001 Folias & amp Bressloff, 2004 Coombes, 2005 Coombes & amp Owen, 2005. Gong & amp van Leeuwen, 2009. Bressloff & amp Kilpatrick, 2011. Lu, Sato & amp Amari, 2011. Gong & amp Robinson, 2012.). Predloženo je da bi takvi valoviti uzorci mogli imati važnu funkcionalnu ulogu u prijenosu informacija (Rubino i sur., 2006. Gong & amp van Leeuwen, 2009.) i u provođenju distribuiranog dinamičkog računanja na temelju njihovih sudara (Gong & amp van Leeuwen, 2009.). Pitanje koje je barem jednako važno kao i stvaranje takvih dinamičkih obrazaca jest učenje i regulacija njihove dinamike kako se to može postići neurofiziološkim mehanizmima.

Širenje ovih dinamičkih uzoraka šiljaka kroz supstrat neurona može prirodno generirati vremenske sekvence šiljaka. Takve sekvence opažene su u različitim dijelovima mozga, uključujući korteks (Moran & amp Schwartz, 1999 Ikegaya i sur., 2004 Tang i sur., 2004), hipokampus (Nádasdy, Hirase, Czurkó, Csicsvari i amp Buzsáki, 1999 Louie & amp Wilson, 2001), bazalni gangliji (Barnes, Kubota, Hu, Jin, & amp Graybiel, 2005) i centar za vokal pjevačke ptice (Hahnloser, Kozhevnikov & amp Fee, 2002), a trebali bi biti važni za obradu informacija o mozgu (Abeles, 1991.). STDP je privlačan mehanizam za proizvodnju ovih sekvenci jer ovisi o preciznom redoslijedu aktiviranja neurona i korišten je za stvaranje spiking sekvenci u mrežama sa lancima sinfire (Suri & amp Sejnowski, 2002. lipnja & amp Jin, 2007.) i u slučajnim mrežama (Fiete i sur., 2010). Međutim, ove se studije nisu bavile time kako više sekvenci može nastati iz prostorno proširenih neuronskih krugova sa složenom tekućom dinamikom.

Ovdje koristimo prostorno prošireni, dvodimenzionalni model neuronskog kruga sa šiljcima koji predstavlja grubu arhitekturu moždane kore za proučavanje učinaka STDP-a na dinamiku prostorno-vremenskih uzoraka u neuronskim sustavima. Pokazujemo da STDP može potaknuti stvaranje lokaliziranih, širećih valnih uzoraka ili višestrukih vremenskih nizova šiljaka u širokom prostoru parametara neuronskog kruga. Ilustriramo da je nastanak takvih dinamičkih obrazaca posljedica interakcija između tekuće dinamike uzoraka neuronskog kruga i STDP -a, što dovodi do prekida simetrije početnih oblika uzoraka i topologije sprezanja, koje se događaju spontano tijekom vremena. Osim što olakšava ovo samoorganizirano kršenje simetrije, STDP pruža sinaptički mehanizam za učenje staza koje prelaze obrasci valova sa šiljcima i moduliranje dinamike njihovih interakcija. To stoga omogućuje reguliranje ovih dinamičkih obrazaca.


Poremećaj funkcije SST -a u patogenezi AD -a

S obzirom da AD pacijenti pokazuju nisku ekspresiju SST -a u korteksu i hipokampusu 39, postavljena je uzročna veza između funkcije SST -a i patogeneze AD -a. Glavni simptom AD je postupni, ali ozbiljan gubitak pamćenja. Brojna su istraživanja izvijestila da je gubitak pamćenja u pacijenata s AD -om mogao biti posljedica nedostatka funkcije SST -a. Amnezija izazvana elektrokonvulzivnim šokom kod glodavaca koji obavljaju zadatak aktivnog izbjegavanja poništena je nakon intracerebroventrikularnih injekcija SST 71. U AD pacijenata, infuzija SST -a u mozak i sustavna primjena SST -a poboljšali su kognitivne nedostatke. Craft i sur. 72 dalje pokazuje da je intravenozna (IV) primjena oktreotida posredovana kateterom, analoga SST-a i poznato je da aktivira SSTR2, SSTR3 i SSTR5, poboljšala gubitak pamćenja.

Zanimljivo je da je SST pojačao enzimsku aktivnost neprilizina, koji potiče razgradnju Ap i sniženo je reguliran starenjem i u ranoj fazi progresije AD 73. U studiji koja je koristila transgene miševe amiloidnog prekursora (APP) 74, dobro poznati model miša AD, stvaranje amiloidnih plakova i embrionalnu smrtnost u mutiranih miševa u potpunosti su preokrenuti prekomjernom ekspresijom neprilysina. Nadalje, isporuka neprilysina na presinaptičko mjesto pomoću rekombinantnog adeno-asociranog virusnog vektora blokirala je taloženje Ap u hipokampusima APP-transgenih miševa i miševa s nedostatkom neprilizina 75. SST je povećao ekspresiju neprilysina u kultiviranim mišjim neuronima, ali je smanjio ekspresiju Ap42 vezanjem na njegove receptore 76. Slično, blokiranje funkcije SSTR -a primjenom BIM23056 (antagonist SSTR5) ili toksina hripavca (blokator GPCR -a koji inhibira adenilil ciklaze) smanjilo je te učinke. Štoviše, kod SST knockout (KO) miševa došlo je do 50% smanjenja aktivnosti neprilysina i povećanja nakupljanja Ap42 76. Ovi nalazi pokazuju korelaciju između razine ekspresije SST, neprilysina i Aβ42, koji su važna patološka obilježja za dijagnosticiranje AD. Međutim, u nekim modelima AD miševa, poput APPswe/PS1dE9 miševa, razina SST je povećana ili ostala konstantna unatoč poremećaju kognitivne funkcije mozga i pojavi taloženja amiloida 77. Potrebne su buduće studije kako bi se identificirale izravne uzročne veze između SST i AD patologije.

Hiperfosforilacija tau proteina još je jedan ključni faktor u patogenezi AD -a. Tau proteini reguliraju sastavljanje i organizaciju mikrotubula. Fosforilacija tau proteina slabi njegov afinitet prema mikrotubulama, a zatim izaziva depolimerizaciju mikrotubula 78. Nadalje, sve je više dokaza da povećanje Ap fibrila dovodi do tau fosforilacije u kultiviranim hipokampalnim i kortikalnim neuronima 79. U patogenezi AD -a, fosforilacija, polimerizacija i taloženje tau proteina olakšavaju se u zahvaćenim područjima mozga 80. Zanimljivo je da je liječenje SST -om smanjilo fosforilaciju tau na Ser262, mjestu za koje je poznato da je pogođeno u mozgu AD 81. Fosforilacija tau proteina na Ser262 aktivacijom SSTR2 i SSTR4 primijećena je u korteksu, a ne u drugim područjima mozga.


Sažetak

Ljudi su obdareni izuzetnom sposobnošću otkrivanja lica, kompetencijom koja je kod odraslih podržana nizom kortikalnih zakrpa specifičnih za lice. Ljudska novorođenčad, već ubrzo nakon rođenja, prvenstveno su orijentirana prema licima, čak i kad su predstavljena u obliku visoko shematiziranih geometrijskih uzoraka nasuprot perceptivno ekvivalentnim podražajima koji nemaju sličnosti. Neuronski supstrati koji su u osnovi ove rane sklonosti još uvijek su uglavnom neistraženi. Je li kortikalni krug specifičan za lice odrasle osobe već aktivan pri rođenju ili se njegova specijalizacija sporo razvija kao funkcija iskustva i/ili sazrijevanja? Mjerili smo EEG odgovore u budnim, pažljivim ljudskim novorođenčadima starim 1 do 4 dana, na shematske obrasce slične licu i kontrolne podražaje koji nisu slični, vizualno prikazani sporom oscilatornom dinamikom „peekaboo“ (0,8 Hz) u dizajnu označavanja frekvencije. Unatoč ograničenom trajanju pažnje novorođenčadi, pouzdani odgovori označeni frekvencijom mogli bi se procijeniti za svaki podražaj s vrha spektra snage EEG-a na frekvenciji stimulacije. Uspravni podražaji nalik licu izazvali su značajno jači odgovor označen frekvencijom od obrnutih kontrola sličnih licu u velikom skupu elektroda. Izvorna rekonstrukcija temeljne kortikalne aktivnosti otkrila je regrutiranje djelomično desno lateralizirane mreže koja se sastoji od lateralnih okcipitotemporalnih i medijalnih parijetalnih područja koja se preklapaju sa krugom za obradu lica odraslih. Ovaj rezultat sugerira da je kortikalni put specijaliziran za obradu lica već funkcionalan pri rođenju.

Kao izrazito društvena vrsta, ljudi pokazuju niz iznimnih ključnih kompetencija za društvene interakcije koje uključuju sposobnost otkrivanja, prepoznavanja i pamćenja lica te povezivanja s emocijama i namjerama (1). U mozgu odraslih, vještine obrade lica povezane su s relativno visoko specifičnim nizom kortikalnih mrlja specifičnih za lice, uglavnom lokaliziranih u ventrolateralnom okcipitotemporalnom korteksu, često obostrano, ali dosljednije prisutnih u desnoj hemisferi (2, 3), a protežu se i na parijetalna, frontalna i subkortikalna područja (4). Među tim mrljama, okcipitotemporalne izgledaju poredane u sličnom stereotipnom uzorku kod ljudi, majmuna makaka (5), pa čak i marmozeta (6), što upućuje na filogenetski kontinuitet u neuronskim sustavima primata u osnovi obrade lica.

Ontogenetski, bihavioralna predrasuda za lica otkrivena je vrlo rano: ljudska novorođenčad unutar sat vremena od rođenja pokazuje bihevioralne sklonosti prema kanonski orijentiranim licima, čak i kad su predstavljena u obliku visoko shematiziranih geometrijskih uzoraka (dva kvadrata na vrhu jednog kvadrata, simetrično umetnute u ovalnu konturu), preko drugih vrsta vizualno kontroliranih podražaja koji nemaju sličnosti (npr. geometrijski uzorci u kojima je konfiguracija nekompatibilna s onom lica) (7 ⇓ –9). Ova rana sklonost, promatrana i za shematske konfiguracije nalik licu i za stvarna lica (10, 11), mogla bi biti prisutna već u trećem tromjesečju trudnoće (12), a dijeli se i s drugim životinjskim vrstama poput pilića i majmuna makaka (13 ⇓ - 15). Preferencijalna orijentacija prema licima mogla bi biti instrumentalna za povećanje vizualne izloženosti novorođenčadi licima u usporedbi s drugim vizualnim kategorijama (16), pružajući osnovu za brzi razvoj specifičnih vještina obrade lica.

Koje su neuronske osnove ove rane pristranosti za lica u ljudskom dječjem mozgu? Postoji li univerzalni zajednički neuronski sustav koji novorođenčad primjenjuje pri obradi lica u odnosu na druge vrste podražaja? Najraniji do sada dostupni dokazi o ranom neuronskom odgovoru na lica dolaze iz EEG i fMRI/PET studija na dojenčadi već staroj 2 do 4 mjeseca. EEG studije uspoređivale su potencijale povezane s događajima (ERP-ove) izazvane kanonski orijentiranim licima u odnosu na obrnuta lica (17, 18) ili u odnosu na šumne slike s ekvivalentnim vizualnim svojstvima niske razine (19), ili u usporedbi s odgovorom na roman vs. poznata lica (20) u svim slučajevima lica izazivaju veću amplitudu N290 i/ili P400 ERP valova na okcipitotemporalnim elektrodama. Nedavna studija na dojenčadi od 4 do 6 mjeseci koja koristi novu paradigmu označavanja frekvencije EEG-a (vidi više u nastavku), alternativu ERP-ovima, potvrđuje ove rezultate pokazujući jasan odgovor na lica (u usporedbi s objektima/scenama) s desne strane okcipitotemporalne elektrode (21). Iako niti jedna od ovih studija nije pokušala rekonstruirati anatomske izvore EEG učinaka, njihovi su rezultati općenito kompatibilni s okcipitotemporalnim neuronskim generatorima specifičnih ERP signala za obradu lica koji su viđeni kod odraslih osoba (22). Jedino fMRI ispitivanje kortikalnih odgovora specifičnih za lice u dojenčadi (23) potvrđuje da je velika organizacija regija za odabir lica kod odraslih već prisutna 4 do 6 mjeseci nakon rođenja (fusiformna girusa, lateralni okcipitalni korteks, gornja temporalna kora) sulcus i medijalni prefrontalni korteks vidi također ref. 24), iako s selektivnošću niže kategorije (takve regije koje odabiru lice reagiraju na objekte mnogo više u dojenčadi nego u odraslih). Ovi rezultati ukazuju na ranu kortikalnu protoarhitekturu koja se prvenstveno uključuje kada se stimulira s licima. No, s obzirom na brz razvoj vizualnog sustava tijekom prva 3 mjeseca (25), ostaje otvoreno pitanje je li (i u kojoj mjeri) isti okcipitotemporalni sklop uključen u obradu lica kod dojenčadi i odraslih već aktivan pri rođenju - kada iskustvo novorođenčadi s licima još uvijek je iznimno ograničeno - ili se takva specijalizacija pojavljuje tek kasnije kao funkcija iskustva i/ili sazrijevanja.

Ovdje želimo premostiti ovaj jaz istraživanjem elektrofizioloških korelata obrade podražaja sličnih licu u budnim, pažljivim ljudskim novorođenčadima manje od 96 sati nakon rođenja. Novorođenčadi smo predstavili shematske i kanonski orijentirane podražaje nalik licu (uspravna lica), a kao kontrole obrnutu verziju istih podražaja (obrnuta lica) (8, 9). Kao dodatnu kontrolu, predstavili smo i "kodirana" lica organizirana na način bez lica, težak na vrhu (više elemenata u gornjem dijelu nego u donjem dijelu ovala) kako bi se istražila prethodno predložena hipoteza da se preferira uspravna lica na rođenje se može uglavnom odrediti općom sklonošću prema podražajima u kojima je geometrijska organizacija najveća naspram teška na dnu (26).

Kako bismo udovoljili iznimno kratkom trajanju usredotočene pozornosti kod novorođenčadi (27), iskoristili smo paradigmu označavanja frekvencije-dizajn koji "označava" neuronske populacije koje kodiraju za dati podražaj prezentirajući taj podražaj povremeno na određenom (oznaka ) vremenske frekvencije i mjerenjem neuronskog odgovora u obliku oštrog vrha u spektru snage EEG -a na istoj frekvenciji (28). Budući da su i tekuća aktivnost EEG-a i artefakti EEG-a širokog raspona frekvencija, odgovor povezan s podražajem u frekvencijskoj domeni lako se razlikuje od aktivnosti povezane s podražajem s relativno lakim odbacivanjem artefakata, dajući znatno veći omjer signala i šuma ( SNR) od onog dobivenog s ERP -ovima. Oscilirajuća vizualna stimulacija temeljena na istom principu naširoko se koristi u pionirskom radu na niskoj razini vizualne funkcije u novorođenčadi (npr., Ref. 29 i 30).

Koristili smo EEG sustav velike gustoće (125 elektroda) s čepom posebno namijenjenim za novorođenčad (Electrical Geodesic, Inc.) za snimanje EEG aktivnosti u zdravih novorođenčadi starih od 1 do 4 d, istovremeno im prezentirajući nizove shematski uspravnih , obrnuta i kodirana lica (slika 1) koja se povremeno prikazuju na frekvenciji od 0,8 Hz. Odgovori mozga na podražaj novorođenčadi kvantificirani su iz vrhova spektra snage EEG-a pri učestalosti prezentacije podražaja.

Vizualna stimulacija. (Vrh) Korišteni stimulusi (uspravna, obrnuta lica i kodirana lica). (Dno) Ilustracija jednog ciklusa vizualne prezentacije s uspravnim licima. Podražaji su dinamički prikazani sa sinusoidnom modulacijom kontrasta (0 do 100%) pri brzini od 0,8 Hz (1 ciklus = 1,25 s), preklapajući se na slabo kontrastnu pozadinu.Podražaji istog tipa neprestano su se prikazivali u blokovima od 40 ciklusa (50 s) ili dok se ispitanik nije prestao fiksirati.

Nedavne empirijske i simulacijske studije pokazale su da je EEG topografija novorođenčeta vlasišta mnogo manje prostorno razmazana u usporedbi s odraslom osobom [prostorni raspad žarišnih prijelaza u EEG signalima novorođenčadi približno je tri puta strmiji od odgovarajućeg raspada u EEG snimkama odraslih (31 )]. Ovo svojstvo općenito se pripisuje znatno tanjim kostima lubanje novorođenčeta. Ove studije sugeriraju da bismo pomoću visokog prostornog uzorkovanja EEG -a vlasišta i realnog modela glave novorođenčeta i vrijednosti vodljivosti (više od 1 reda veličine veće od odraslih) (31, 32) mogli izračunati pouzdanu rekonstrukciju izvora EEG novorođenčeta (33, 34). Uz ove indikacije, koristeći prednosti EEG snimki velike gustoće, procijenili smo kortikalne generatore učinaka na razini vlasišta s modelom lokalizacije izvora na temelju realne anatomske strukture i električnih svojstava novorođenčeta (34).


Abu-Ghanem, Y., Cohen, H., Buskila, Y., Grauer, E. i Amitai, Y. (2008). Pojačana reaktivnost na stres u miševa mutanata dušikove oksid sintaze tipa 2: nalazi u prilog astrocitnoj nitrozativnoj modulaciji ponašanja. Neuroznanost 156, 257 �. doi: 10.1016/j.neuroznanost.2008.07.043

Achermann, P. i Borb ély, A. A. (1997). Niskofrekventne (< 1 hz) oscilacije u elektroencefalogramu ljudskog sna. Neuroznanost 81, 213 �. doi: 10.1016/S0306-4522 (97) 00186-183

Adamsky, A., Kol, A., Kreisel, T., Doron, A., Ozeri-Engelhard, N., Melcer, T., i sur. (2018). Astrocitna aktivacija generira de novo neuronsko potenciranje i poboljšanje pamćenja. Stanica 174: 59-71.e14. doi: 10.1016/j.ćelija.2018.05.002

Agulhon, C., Fiacco, T. A. i McCarthy, K. D. (2010). Kratkoročna i dugoročna plastičnost hipokampa nije modulirana astrocitnom Ca2+ signalizacijom. Znanost 327, 1250 �. doi: 10.1126/znanost.1184821

Ainsworth, M., Lee, S., Cunningham, M. O., Roopun, A. K., Traub, R. D., Kopell, N. J., et al. (2011). Dvostruki generatori gama ritma upravljaju interlaminarnom sinkronijom u slušnoj kori. J. Neurosci. 31, 17040 �. doi: 10.1523/jneurosci.2209-11.2011

Alonso, A. i Llin ás, R. R. (1989). Potprag Na+-zavisan theta-sličan ritmizam u zvjezdastim stanicama entorhinalnog sloja korteksa II. Priroda 342, 175 �. doi: 10.1038/342175a0

Amzica, F., Massimini, M. i Manfridi, A. (2002). Prostorno puferiranje tijekom sporih i paroksizmalnih oscilacija sna u kortikalnim mrežama glija in vivo. J. Neurosci. 22, 1042 �. doi: 10.1523/jneurosci.22-03-01042.2002

Amzica, F., Neckelmann, D. i Steriade, M. (1997). Interakcije kortikalnog neurona i glije tijekom napadaja spike-and-wave (SW). Soc. Neurosci. Abstr. 23:1688.

Araque, A., Parpura, V., Sanzgiri, R. P. i Haydon, P. G. (1999.). Tripartitne sinapse: glia, nepriznati partner. Trendovi Neurosci. 22, 208 �. doi: 10.1016/S0166-2236 (98) 01349-1346

Bellot-Saez, A., Cohen, G., van Schaik, A., Ooi, L., Morley, J. W. i Buskila, Y. (2018). Astrocitna modulacija kortikalnih oscilacija. Sci. Rep. 8: 11565. doi: 10.1038/s41598-018-30003-w

Bellot-Saez, A., K ékesi, O., Morley, J. W. i Buskila, Y. (2017). Astrocitna modulacija neuronske ekscitabilnosti kroz K+ prostorno puferiranje. Neurosci. Biobehav. Vlč. 77, 87 �. doi: 10.1016/j.neubiorev.2017.03.002

Bereshpolova, Y., Amitai, Y., Gusev, A. G., Stoelzel, C. R., i Swadlow, H. A. (2007). Dendritičko širenje unatrag i stanje budnog neokorteksa. J. Neurosci. 27, 9392 �. doi: 10.1523/jneurosci.2218-07.2007

Berger, T., Borgdorff, A., Crochet, S., Neubauer, F. B., Lefort, S., Fauvet, B., et al. (2007.). Kombinirano snimanje napona i epifluorescencije kalcija in vitro i in vivo otkriva podpražnu i nadpražnu dinamiku korteksa miševa. J. Neurofiziol. 97, 3751 �. doi: 10.1152/jn.01178.2006

Blomstrand, F., Khatibi, S., Muyderman, H., Hansson, E., Olsson, T. i R önnb ์k, L. (1999). 5-hidroksitriptamin i glutamat moduliraju brzinu i opseg međustanične signalizacije kalcija u hipokampalnim astroglialnim stanicama u primarnim kulturama. Neuroznanost 88, 1241 �. doi: 10.1016/S0306-4522 (98) 00351-350

Brooks, D. C. (1968.). Valovi povezani s kretanjem očiju u budnoj i uspavanoj mački. Elektroencefalog. Clin. Neurofiziol. 24, 532 �. doi: 10.1016/0013-4694 (68) 90042-90044

Buskila, Y. i Amitai, Y. (2010). Pojačanje sinaptičkog oslobađanja ovisnog o astrocitnom iNOS-u u neokorteksu miša. J. Neurofiziol. 103, 1322 �. doi: 10.1152/jn.00676.2009

Buskila, Y., Farkash, S., Hershfinkel, M. i Amitai, Y. (2005). Brza i reaktivna proizvodnja dušikovog oksida od strane astrocita u neokortikalnim kriškama miša. Glia 52, 169 �. doi: 10.1002/glia.20217

Buskila, Y., Morley, J. W., Tapson, J. i van Schaik, A. (2013). Prilagodba kašnjenja širenja unatrag širenja u kortikalnim neuronima. Ispred. Stanica. Neurosci. 7: 1 𠄹. doi: 10.3389/fncel.2013.00192

Buzs áki, G. (2002). Theta oscilacije u hipokampusu. Neuron 33, 325 �. doi: 10.1016/S0896-6273 (02) 00586-X

Buzsaki, G. (2006). Ritmovi mozga. Oxford: Oxford University Press.

Buzs áki, G. i Draguhn, A. (2004). Neuronske oscilacije u kortikalnim mrežama. Znanost 304, 1926 �. doi: 10.1126/znanost.1099745

Cajal, S. R. Y. (1895). Algunas conjeturas sobre el mecanismo anat ómico de la ideaci ón, asociaci ón y atenci ón. Med. Cir. Vježbajte. 36, 497 �.

Cajal, S. R. Y. (1897). Algo sobre la značajci ón fisiol ógica de la neuroglia. Časni Trimest. Mikrogr. 1, 3 �.

Carracedo, L. M., Kjeldsen, H., Cunnington, L., Jenkins, A., Schofield, I., Cunningham, M. O., i sur. (2013). Neokortikalni delta ritam olakšava recipročne interlaminarne interakcije putem ugniježđenih theta ritmova. J. Neurosci. 33, 10750 �. doi: 10.1523/jneurosci.0735-13.2013

Chai, H., Diaz-Castro, B., Shigetomi, E., Monte, E., Octeau, J. C., Yu, X., et al. (2017). Astrociti specijalizirani za neuronske krugove: transkriptomski, proteomski, morfološki i funkcionalni dokazi. Neuron 95: 531-549.e9. doi: 10.1016/j.neuron.2017.06.029

Connors, B. W., Gutnick, M. J. i Prince, D. A. (1982.). Elektrofiziološka svojstva neokortikalnih neurona in vitro. J. Neurofiziol. 48, 1302 �. doi: 10.1152/jn.1982.48.6.1302

Contreras, D. i Llinas, R. (2001). Naponsko osjetljivo oslikavanje boje neokortikalne prostorno-vremenske dinamike na učestalost aferentne aktivacije. J. Neurosci. 21, 9403 �. doi: 10.1523/jneurosci.21-23-09403.2001

Cornell-Bell, A. H., Finkbeiner, S. M., Cooper, M. S. i Smith, S. J. (1990). Glutamat izaziva kalcijeve valove u uzgojenim astrocitima: glijalna signalizacija velikog dometa. Znanost 247, 470 �. doi: 10.1126/znanost.1967852

Cossart, R., Aronov, D. i Yuste, R. (2003.). Dinamika privlačenja mrežnih UP stanja u neokorteksu. Priroda 423, 283 �. doi: 10.1038/nature01614

Covelo, A. i Araque, A. (2016). Bočna regulacija sinaptičkog prijenosa astrocitima. Neuroznanost 323, 62 �. doi: 10.1016/j.neuroznanost.2015.02.036

Covelo, A. i Araque, A. (2018). Neuronska aktivnost određuje izrazito oslobađanje gliotransmitera iz jednog astrocita. eŽivot 7: e32237. doi: 10.7554/eŽivot.32237

Cunningham, M. O., Pervouchine, D. D., Racca, C., Kopell, N. J., Davies, C. H., Jones, R. S. G., et al. (2006.). Neuronski metabolizam upravlja stanjem odgovora kortikalne mreže. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 103, 5597 �. doi: 10.1073/pnas.0600604103

D 𠆚ngelo, E., Nieus, T., Maffei, A., Armano, S., Rossi, P., Taglietti, V., i sur. (2001). Theta-frekvencijsko pucanje i rezonancija u stanicama zrnastih granula mozga: eksperimentalni dokazi i modeliranje sporog k+-zavisnog mehanizma. J. Neurosci. 21, 759 �. doi: 10.1523/jneurosci.21-03-00759.2001

Dierig, S. (1994.). Proširenje doktrine neurona: Carl Ludwig schleich (1859-1922) i njegova razmišljanja o neurogliji na početku koncepta neuronske mreže 1894. Trendovi Neurosci. 17, 449 �. doi: 10.1016/0166-2236 (94) 90129-90125

Ding, F., O 𠆝onnell, J., Thrane, A. S., Zeppenfeld, D., Kang, H., Xie, L., et al. (2013). 㬑-Adrenergički receptori posreduju koordiniranu Ca2+ signalizaciju kortikalnih astrocita u budnim miševima koji se ponašaju. Stanični kalcij. 54, 387 �. doi: 10.1016/j.ceca.2013.09.001

Ding, F., O 𠆝onnell, J., Xu, Q., Kang, N., Goldman, N. i Nedergaard, M. (2016). Promjene u sastavu moždanih intersticijskih iona kontroliraju ciklus spavanja i budnosti. Znanost 352, 550 �. doi: 10.1126/znanost.aad4821

Dipoppa, M. i Gutkin, B. S. (2013). Fleksibilna kontrola frekvencije kortikalnih oscilacija omogućuje proračune potrebne za radnu memoriju. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 110, 12828 �. doi: 10.1073/str.1303270110

Do-Ha, D., Buskila, Y. i Ooi, L. (2018). Oštećenja motornih neurona, interneurona i astrocita doprinose hiperekscitabilnosti kod ALS -a: temeljni mehanizmi i putevi do terapije. Mol. Neurobiol. 55, 1410 �. doi: 10.1007/s12035-017-0392-y

Eckart, C., Wo źniak-Kwa śniewska, A., Herweg, N. A., Fuentemilla, L. i Bunzeck, N. (2016). Acetilkolin modulira ljudsku radnu memoriju i kasnije prepoznavanje temeljeno na poznavanju putem alfa oscilacija. Neuroslika 137, 61 �. doi: 10.1016/j.neuroimage.2016.05.049

Enoch, M. A., Shen, P. H., Ducci, F., Yuan, Q., Liu, J., White, K. V., et al. (2008). Uobičajeno genetsko podrijetlo za EEG, alkoholizam i anksioznost: uloga CRH-BP. PLoS Jedan 3: e3620. doi: 10.1371/journal.pone.0003620

Fellin, T., Pascual, O., Gobbo, S., Pozzan, T., Haydon, P. G. i Carmignoto, G. (2004.). Neuronska sinkronija posredovana astrocitnim glutamatom aktivacijom ekstrasinaptičkih NMDA receptora. Neuron 43, 729 �. doi: 10.1016/j.neuron.2004.08.011

Fiacco, T. A., Agulhon, C., Taves, S. R., Petravicz, J., Casper, K. B., Dong, X., et al. (2007.). Selektivna stimulacija kalcija astrocita in situ ne utječe na ekscitacijsku sinaptičku aktivnost neurona. Neuron 54, 611 �. doi: 10.1016/j.neuron.2007.04.032

Fiacco, T. A. i McCarthy, K. D. (2018.). Više dokaza ukazuje na to da se gliotransmisija ne događa u fiziološkim uvjetima. J. Neurosci. 38, 3 �. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0016-17.2017

Fields, R. D. i Stevens-Graham, B. (2002). Neuroznanost: novi uvidi u neuron-glia komunikaciju. Znanost 298, 556 �. doi: 10.1126/znanost.298.5593.556

Filosa, J. A., Bonev, A. D., Straub, S. V., Meredith, A. L., Wilkerson, M. K., Aldrich, R. W., et al. (2006.). Lokalna signalizacija kalija povezuje neuronske aktivnosti s vazodilatacijom u mozgu. Nat. Neurosci. 9, 1397 �. doi: 10.1038/nn1779

Fisahn, A., Pike, F. G., Buhl, E. H. i Paulsen, O. (1998). Kolinergička indukcija mrežnih oscilacija pri 40 Hz u hipokampusu in vitro. Priroda 394, 186 �. doi: 10.1038/28179

Foley, J., Blutstein, T., Lee, S., Erneux, C., Halassa, M. M. i Haydon, P. (2017.). Astrocitna IP3/Ca2+ signalizacija modulira theta ritam i REM spavanje. Ispred. Neuronski krug. 11: 3. doi: 10.3389/fncir.2017.00003

Freund, T. F. i Antal, M. (1988). Neuroni koji sadrže GABA u septumu kontroliraju inhibitorne interneurone u hipokampusu. Priroda 336, 170 �. doi: 10.1038/336170a0

Fries, P. (2005.). Mehanizam kognitivne dinamike: neuronska komunikacija putem neuronske koherentnosti. Trendovi Cogn. Sci. 9, 474 �. doi: 10.1016/j.tics.2005.08.011

Fries, P., Reynolds, J. H., Rorie, A. E. i Desimone, R. (2001). Modulacija oscilatorne neuronske sinkronizacije selektivnom vizualnom pažnjom. Znanost 291, 1560 �. doi: 10.1126/znanost.1055465

Giaume, C. i Theis, M. (2010). Farmakološki i genetski pristupi proučavanju kanala posredovanih koneksinom u glijalnim stanicama središnjeg živčanog sustava. Mozga Res. Vlč. 63, 160 �. doi: 10.1016/j.brainresrev.2009.11.005

Haas, B., Schipke, C. G., Peters, O., S öhl, G., Willecke, K. i Kettenmann, H. (2006). ATP valovi ovisni o aktivnosti u neokorteksu miša neovisni su o astrocitnim kalcijevim valovima. Cereb. Korteks 16, 237 �. doi: 10.1093/cercor/bhi101

Hangya, B., Borhegyi, Z., Szilagyi, N., Freund, T. F. i Varga, V. (2009). GABAergički neuroni medijalnog septuma vode hipokampalnu mrežu tijekom theta aktivnosti. J. Neurosci. 29, 8094 �. doi: 10.1523/jneurosci.5665-08.2009

Haydon, P. G. i Carmignoto, G. (2006.). Kontrola astrocita sinaptičkog prijenosa i neurovaskularne sprege. Physiol. Vlč. 86, 1009 �. doi: 10.1152/physrev.00049.2005

On, B. J., Snyder, A. Z., Zempel, J. M., Smyth, M. D. i Raichle, M. E. (2008). Elektrofiziološki korelati unutarnje intrinzične funkcionalne arhitekture mozga. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 105, 16039 �. doi: 10.1073/str.0807010105

Henneberger, C., Papouin, T., Oliet, S. H. R. i Rusakov, D. A. (2010). Dugotrajno pojačavanje ovisi o oslobađanju d-serina iz astrocita. Priroda 463, 232 �. doi: 10.1038/nature08673

Houades, V., Koulakoff, A., Ezan, P., Seif, I. i Giaume, C. (2008). Astrocitne mreže posredovane rasporima u korteksu bačve miša. J. Neurosci. 28, 5207 �. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5100-07.2008

Huber, R., Ghilardi, M. F., Massimini, M. i Tononi, G. (2004.). Lokalni san i učenje. Priroda 430, 78 �. doi: 10.1038/nature02663

Hughes, S. W., L örincz, M., Cope, D. W., Blethyn, K. L., K ékesi, K. A., Parri, H. R., et al. (2004.). Sinkronizirane oscilacije na frekvencijama α i θ u bočnoj jezgričastoj jezgri. Neuron 42, 253 �. doi: 10.1016/S0896-6273 (04) 00191-196

Hughes, S. W., Lorincz, M. L., Blethyn, K., K ékesi, K. A., Juh ász, G., Turmaine, M., et al. (2011). Spojevi talamičkog jaza kontroliraju lokalnu sinkroniju neurona i utječu na amplitudu makroskopske oscilacije tijekom EEG alfa ritma. Ispred. Psihol. 2: 193. doi: 10.3389/fpsyg.2011.00193

Hutcheon, B. i Yarom, Y. (2000). Rezonancija, oscilacija i unutarnje frekvencijske sklonosti neurona. Trendovi Neurosci. 23, 216 �. doi: 10.1016/S0166-2236 (00) 01547-1542

Igelhorst, B. A., Niederkinkhaus, V., Karus, C., Lange, M. D. i Dietzel, I. D. (2015.). Regulacija neuronske ekscitabilnosti oslobađanjem proteina iz glijalnih stanica. Filos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 370, 1 �. doi: 10.1098/rstb.2014.0194

Isomura, Y., Sirota, A., Zen, S., Montgomery, S., Mizuseki, K., Henze, D. A., et al. (2006.). Integracija i segregacija aktivnosti u entorhinalno-hipokampalnim podregijama neokortikalnim sporim oscilacijama. Neuron 52, 871 �. doi: 10.1016/j.neuron.2006.10.023

Jedema, H. P. (2004.). Hormon koji oslobađa kortikotropin izravno aktivira zabilježene noradrenergične neurone locus ceruleusa In vitro. J. Neurosci. 24, 9703 �. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2830-04.2004

Jennings, A., Tyurikova, O., Bard, L., Zheng, K., Semjanov, A., Henneberger, C., i sur. (2017). Dopamin podiže i snižava astroglialni Ca2+ različitim putevima, ovisno o lokalnom sinaptičkom krugu. Glia 65, 447 �. doi: 10.1002/glia.23103

Jourdain, P., Bergersen, L. H., Bhaukaurally, K., Bezzi, P., Santello, M., Domercq, M., i sur. (2007.). Glutamatna egzocitoza iz astrocita kontrolira sinaptičku snagu. Nat. Neurosci. 10, 331 �. doi: 10.1038/nn1849

Jung, S., Pfeiffer, F. i Deitmer, J. W. (2000). Ulazak kalcija izazvan histaminom u cerebelarne astrocite štakora: dokazi o kapacitivnim i nekapacitativnim mehanizmima. J. Physiol. 527, 549 �. doi: 10.1111/j.1469-7793.2000.00549.x

K ékesi, O., Liang, H., M ünch, G., Morley, J. W., Gyengesi, E. i Buskila, Y. (2019). Različiti utjecaj aktivacije akutne mikroglije na ekscitabilnost kolinergičkih neurona u medijalnom septumu miša. Struktura mozga. Funkcija. 224, 2297 �. doi: 10.1007/s00429-019-01905-w

Kofuji, P., Ceelen, P., Zahs, K. R., Surbeck, L. W., Lester, H. A. i Newman, E. A. (2000). Genetska inaktivacija unutarnje ispravljajućeg kalijevog kanala (podjedinica Kir4.1) u miševa: fenotipski utjecaj na mrežnicu. J. Neurosci. 20, 5733 �. doi: 10.1037/a0013262. Otvoreno

Kozachkov, L. i Michmizos, K. P. (2017). Uzročna uloga astrocita u sporotalasnoj ritmogenezi: studija računalnog modeliranja. Piscataway, NJ: Sveučilište Rutgers.

Lallouette, J., De Pitt à, M., Ben-Jacob, E. i Berry, H. (2014). Rijetke veze na kratke udaljenosti poboljšavaju širenje kalcijevih valova u 3D modelu astrocitnih mreža. Ispred. Računalo. Neurosci. 8:45. doi: 10.3389/fncom.2014.00045

Lalo, U., Palygin, O., Rasooli-Nejad, S., Andrew, J., Haydon, P. G. i Pankratov, Y. (2014.). Egzocitoza ATP -a iz astrocita modulira faznu i toničku inhibiciju u neokorteksu. PLoS Biol. 12: e1001747. doi: 10.1371/journal.pbio.1001747

Larsen, B. R. i Macaulay, N. (2014). Prostorno tamponiranje KC posredovano Kir4.1: eksperimentalni izazovi u određivanju njegovog vremenskog i kvantitativnog doprinosa klirensu KC u mozgu. Kanali 8, 1 𠄷.

Laudanski, J., Torben-Nielsen, B., Segev, I. i Shamma, S. (2014). Prostorno raspoređena dendritička rezonancija selektivno filtrira sinaptički ulaz. PLoS Comput. Biol. 10: 1 �. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003775

LeBeau, F. E. N., Towers, S. K., Traub, R. D., Whittington, M. A. i Buhl, E. H. (2002). Brze oscilacije mreže izazvane prijelazima kalija u hipokampusu štakora in vitro. J. Physiol. 542, 167 �. doi: 10.1113/jphysiol.2002.015933

Lee, H. S., Ghetti, A., Pinto-Duarte, A., Wang, X., Dziewczapolski, G., Galimi, F., i sur. (2014).Astrociti doprinose gama oscilacijama i pamćenju prepoznavanja. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 111, E3343 �. doi: 10.1073/str.1410893111

Liljenstr öm, H. i Hasselmo, M. (1993). Acetilkolin i kortikalna oscilatorna dinamika. Comp. Neuronski. Syst. 523 �. doi: 10.1007/978-1-4615-3254-5_79

Ma, Z., Stork, T., Bergles, D. E. i Freeman, M. R. (2016). Neuromodulatori signaliziraju kroz astrocite da promijene aktivnost i ponašanje neuronskih krugova. Priroda 17, 428 �. doi: 10.1002/nbm.3369.Tri

Magistretti, P. J. (2006.). Neuron-glia metabolička sprega i plastičnost. J. Exp. Biol. 209, 2304 �. doi: 10.1242/jeb.02208

Mariotti, L., Losi, G., Lia, A., Melone, M., Chiavegato, A., G ómez-Gonzalo, M., et al. (2018). Interneuronsko specifično signaliziranje izaziva osebujne odgovore posredovane somatostatinom u odraslih kortikalnih astrocita. Nat. Komunikacija. 9, doi: 10.1038/s41467-017-02642-2646

Mariotti, L., Losi, G., Sessolo, M., Marcon, I. i Carmignoto, G. (2016). Inhibitorni neurotransmiter GABA izaziva dugotrajne oscilacije Ca2+ u kortikalnim astrocitima. Glia 64, 363 �. doi: 10.1002/glia.22933

Maris, E., Fries, P. i van Ede, F. (2016). Različiti fazni odnosi među neuronskim ritmovima i njihova potencijalna funkcija. Trendovi Neurosci. 39, 86 �. doi: 10.1016/j.tins.2015.12.004

Matias, I., Morgado, J. i Gomes, F. C. A. (2019). Heterogenost astrocita: utjecaj na starenje mozga i bolesti. Ispred. Starenje Neurosci. 11: 1 �. doi: 10.3389/fnagi.2019.00059

McCormick, D. A. (1992.). Djelovanje neurotransmitera u talamusu i kori velikog mozga i njihova uloga u neuromodulaciji talamokortikalne aktivnosti. Prog. Neurobiol. 39, 337 �. doi: 10.1016/0301-0082 (92) 90012-90014

McCormick, D. A., i Pape, H. C. (1990). Svojstva kationske struje aktivirane hiperpolarizacijom i njezina uloga u ritmičkim oscilacijama u talamičkim relejnim neuronima. J. Physiol. 431, 291 �. doi: 10.1113/jphysiol.1990.sp018331

Michelucci, A., Bithell, A., Burney, M. J., Johnston, C. E., Wong, K. Y., Teng, S. W., et al. (2016). Neurogeni potencijal astrocita reguliran je upalnim signalima. Mol. Neurobiol. 53, 3724 �. doi: 10.1007/s12035-015-9296-x

Mu ñoz, M. F., Puebla, M. i Figueroa, X. F. (2015.). Kontrola neurovaskularne sprege regulacijom astrocitne Ca2+ signalizacije ovisne o dušikovom oksidu. Ispred. Stanica. Neurosci. 9: 1 𠄹. doi: 10.3389/fncel.2015.00059

Murthy, V. N. i Fetz, E. E. (2006.). Koherentne oscilacije od 25 do 35 Hz u senzomotornom korteksu budnih majmuna. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 89, 5670 �. doi: 10.1073/str.89.12.5670

Navarrete, M. i Araque, A. (2014). Cajal škola i fiziološka uloga astrocita: način razmišljanja. Ispred. Neuroanat. 8:33. doi: 10.3389/fnana.2014.00033

Navarrete, M., Perea, G., de Sevilla, D. F., G ómez-Gonzalo, M., N ú ༞z, A., Mart ín, E. D., et al. (2012). Astrociti posreduju in vivo sinaptička plastičnost izazvana kolinergikom. PLoS Biol. 10: e1001259. doi: 10.1371/journal.pbio.1001259

Nedergaard, M. i Verkhratsky, A. (2012). Artefakt nasuprot stvarnosti-Kako astrociti doprinose sinaptičkim događajima. Glia 60, 1013 �. doi: 10.1002/glia.22288

Nett, W. J., Oloff, S. H. i McCarthy, K. D. (2017.). Hipokampalni astrociti in situ pokazuju oscilacije kalcija koje se javljaju neovisno o neuronskoj aktivnosti. J. Neurofiziol. 87, 528 �. doi: 10.1152/jn.00268.2001

Nir, Y., Staba, R. J., Andrillon, T., Vyazovskiy, V. V., Cirelli, C., Fried, I., i sur. (2011). Regionalni spori valovi i vretena u ljudskom snu. Neuron 70, 153 �. doi: 10.1016/j.neuron.2011.02.043

Nunez, P. L. (1995.). Neokortikalna dinamika i ljudski EEG ritmovi. New York, NY: Oxford University Press.

Oberheim, N. A., Goldman, S. A. i Nedergaard, M. (2012). Heterogenost astrocitnog oblika i funkcije. Metode Mol. Biol. 814, 23 �. doi: 10.1007/978-1-61779-452-450

Oikawa, H., Nakamichi, N., Kambe, Y., Ogura, M. i Yoneda, Y. (2005). Povećanje unutarstaničnih slobodnih iona kalcija nikotinskim receptorima acetilkolina u jednom uzgojenom kortikalnom astrocitu štakora. J. Neurosci. Res. 79, 535 �. doi: 10.1002/jnr.20398

P ál, I., Kardos, J., Dobolyi, Á i H éja, L. (2015). Pojava brze astrocitne komponente u oslikavanju živčane aktivnosti osjetljivom na boju. Mol. Mozak 8:35. doi: 10.1186/s13041-015-0127-129

Pannasch, U. i Rouach, N. (2013). Nova uloga astroglijskih mreža u obradi informacija: od sinapse do ponašanja. Trendovi Neurosci. 36, 405 �. doi: 10.1016/j.tins.2013.04.004

Papouin, T., Henneberger, C., Rusakov, D. A. i Oliet, S. H. R. (2017.). Astroglialni naspram neuronskog d-serina: provjera činjenica. Trendovi Neurosci. 40, 517 �. doi: 10.1016/j.tins.2017.05.007

Pascual, O., Casper, K. B., Kubera, C., Zhang, J., Revilla-Sanchez, R., Sul, J.-Y., et al. (2005). Astrocitna purinergička signalizacija koordinira sinaptičke mreže. Znanost 310, 113 �. doi: 10.1126/znanost.1116916

Penttonen, M. i Buzs áki, G. (2003). Prirodni logaritamski odnos između oscilatora mozga. Thalamus Relat. Syst. 2, 145 �. doi: 10.1016/S1472-9288 (03) 00007-4

Penttonen, M., Kamondi, A., Acs ฝy, L. i Buzs áki, G. (1998). Oscilacije gama frekvencije u hipokampusu štakora: unutarstanična analiza in vivo. Eur. J. Neurosci. 10, 718 �. doi: 10.1046/j.1460-9568.1998.00096.x

Perea, G. i Araque, A. (2007). Astrociti potenciraju oslobađanje odašiljača u pojedinim hipokampalnim sinapsama. Znanost 317, 1083 �. doi: 10.1126/znanost.1144640

Petravicz, J., Fiacco, T. A. i McCarthy, K. D. (2008). Gubitak povećanja Ca2+ receptora ovisnog o IP3 u hipokampalnim astrocitima ne utječe na osnovnu sinaptičku aktivnost piramidalnih neurona CA1. J. Neurosci. 28, 4967 �. doi: 10.1523/jneurosci.5572-07.2008

Peyrache, A., Battaglia, F. P. i Destexhe, A. (2011). Zapošljavanje inhibitora u prefrontalnom korteksu tijekom vretena spavanja i gašenje hipokampalnih ulaza. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 108, 17207 �. doi: 10.1073/str.1103612108

Pike, F. G., Goddard, R. S., Suckling, J. M., Ganter, P., Kasthuri, N. i Paulsen, O. (2000). Različite sklonosti prema frekvenciji različitih tipova hipokampalnih neurona štakora kao odgovor na oscilatorne ulazne struje. J. Physiol. 529, 205 �. doi: 10.1111/j.1469-7793.2000.00205.x

Pirttimaki, T. M., Sims, R. E., Saunders, G., Antonio, S. A., Codadu, N. K. i Parri, H. R. (2017). Svojstva neuronske sinkronizacije posredovana astrocitima otkrivena lažnim oslobađanjem gliotransmitera. J. Neurosci. 37, 9859 �. doi: 10.1523/jneurosci.2761-16.2017

Roopun, A. K., LeBeau, F. E. N., Rammell, J., Cunningham, M. O., Traub, R. D. i Whittington, M. A. (2010). Kolinergička neuromodulacija kontrolira usmjerenu temporalnu komunikaciju u neokorteksu in vitro. Ispred. Neuronski krug. 4: 8. doi: 10.3389/fncir.2010.00008

Roopun, A. K., Middleton, S. J., Cunningham, M. O., LeBeau, F. E. N., Bibbig, A., Whittington, M. A., et al. (2006.). Oscilacija beta2 frekvencije (20-30 Hz) u nesinaptičkim mrežama somatosenzornog korteksa. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 103, 15646 �. doi: 10.1073/str.0607443103

Sanchez-Vives, M. V. i McCormick, D. A. (2000). Stanični i mrežni mehanizmi ritmičke ponavljajuće aktivnosti u neokorteksu. Nat. Neurosci. 3, 1027 �. doi: 10.1038/79848

Sardinha, V. M., Guerra-Gomes, S., Caetano, I., Tavares, G., Martins, M., Reis, J. S., et al. (2017). Astrocitna signalizacija podržava hipokampalnu –prefrontalnu theta sinkronizaciju i kognitivnu funkciju. Glia 65, 1944 �. doi: 10.1002/glia.23205

Savtchouk, I. i Volterra, A. (2018). Gliotransmisija: izvan crno-bijelog. J. Neurosci. 38, 14 �. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0017-17.2017

Schaul, N. (1998). Temeljni neuronski mehanizmi elektroencefalografije. Elektroencefalog. Clin. Neurofiziol. 106, 101 �. doi: 10.1016/S0013-4694 (97) 00111-119

Schleich, C. L. (1894). Schmerzlose Operationen. Berlin: Springer.

Shigetomi, E., Kracun, S., Sofroniew, M. V. i Khakh, B. S. (2010). Genetski ciljani optički senzor za praćenje signala kalcija u procesima astrocita. Nat. Neurosci. 13, 759 �. doi: 10.1038/nn.2557

Singer, W. (1993.). Sinkronizacija kortikalne aktivnosti i njezina pretpostavljena uloga u obradi informacija i učenju. Annu. Vlč. Physiol. 55, 349 �. doi: 10.1146/annurev.physiol.55.1.349

Skaggs, W. E., McNaughton, B. L., Permenter, M., Archibeque, M., Vogt, J., Amaral, D. G., et al. (2007.). EEG Oštri valovi i rijetka cjelovita cjelovita aktivnost u hipokampusu makaka. J. Neurofiziol. 98, 898 �. doi: 10.1152/jn.00401.2007

Soltesz, I., Lightowler, S., Leresche, N., Jassik-Gerschenfeld, D., Pollard, C. E., i Crunelli, V. (1991.). Dvije struje prema unutra i transformacija niskofrekventnih oscilacija talamokortikalnih stanica štakora i mačke. J. Physiol. 441, 175 �. doi: 10.1113/jphysiol.1991.sp018745

Steriade, M. (2006). Grupiranje moždanih ritmova u kortikotalamičkim sustavima. Neuroznanost 137, 1087 �. doi: 10.1016/j.neuroznanost.2005.10.029

Steriade, M., McCormick, D. A. i Sejnowski, T. J. (1993.). Talamokortikalne oscilacije u usnulom i uzbuđenom mozgu. Znanost 262, 679 �. doi: 10.1126/znanost.8235588

Steriade, M., Nunez, A. i Amzica, F. (2018). Nova spora (< 1 Hz) oscilacija neokortikalnih neurona in vivo: depolarizirajuće i hiperpolarizirajuće komponente. J. Neurosci. 13, 3252 �. doi: 10.1523/jneurosci.13-08-03252.1993

Stobart, J. L., Ferrari, K. D., Barrett, M. J. P., Gl ࿌k, C., Stobart, M. J., Zuend, M., et al. (2018). Aktivnost kortikalnog kruga izaziva brze signale kalcija astrocita u sličnom vremenskom razdoblju kao i neuroni. Neuron 98: 726-735.e4. doi: 10.1016/j.neuron.2018.03.050

Suadicani, S. O. (2006.). P2X7 receptori posreduju u oslobađanju atp -a i pojačanju astrocitne međustanične Ca2+ signalizacije. J. Neurosci. 26, 1378 �. doi: 10.1523/jneurosci.3902-05.2006

Suzuki, A., Stern, S. A., Bozdagi, O., Huntley, G. W., Walker, R. H., Magistretti, P. J., et al. (2011). Prijenos laktata neuron-astrona potreban je za stvaranje dugotrajne memorije. Stanica 144, 810 �. doi: 10.1016/j.ćelija.2011.02.018

Takata, N. i Hirase, H. (2008). Kortikalni sloj 1 i sloj 2/3 astrocita pokazuju izrazitu dinamiku kalcija in vivo. PLoS Jedan 3: e2525. doi: 10.1371/journal.pone.0002525

Tallon-Baudry, C., Mandon, S., Freiwald, W. A. ​​i Kreiter, A. K. (2004.). Oscilatorna sinkronija u temporalnom režnju majmuna korelira s performansama u vizualnom kratkoročnom memorijskom zadatku. Cereb. Korteks 14, 713 �. doi: 10.1093/cercor/bhh031

Tapson, J. C., Cohen, G. K., Afshar, S., Stiefel, K. M., Buskila, Y., Wang, R. M., et al. (2013). Sinteza neuronskih mreža za prepoznavanje i obradu uzoraka prostorno-vremenskih šiljaka. Ispred. Neurosci. 7: 153. doi: 10.3389/fnins.2013.00153

Tohidi, V. i Nadim, F. (2009). Membranska rezonancija u pucanju neurona pacemakera oscilatorne mreže korelira s frekvencijom mreže. J. Neurosci. 29, 6427 �. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0545-09.2009

Traub, R. D., Whittington, M. A., Buhl, E. H., LeBeau, F. E. N., Bibbig, A., Boyd, S., i sur. (2001). Moguća uloga raspornih spojeva u stvaranju vrlo brzih EEG oscilacija koje prethode početku napadaja, a možda i iniciraju. Epilepsija 42, 153 �. doi: 10.1046/j.1528-1157.2001.26900.x

Ullian, E. M., Sapperstein, S. K., Christopherson, K. S. i Barres, B. A. (2001). Kontrola broja sinapsi pomoću glia. Znanost 291, 657 �. doi: 10.1126/znanost.291.5504.657

Ushimaru, M., Ueta, Y. i Kawaguchi, Y. (2012). Diferencirano sudjelovanje talamokortikalnih podmreža u sporim/vretenastim valovima i desinhronizacija. J. Neurosci. 32, 1730 �. doi: 10.1523/jneurosci.4883-11.2012

Verkhratsky, A. i Nedergaard, M. (2018). Fiziologija astroglije. Physiol. Vlč. 98, 239 �. doi: 10.1152/physrev.00042.2016

Wang, F., Nathan, S. A., Xu, Q., Fujita, T., Baba, A., Matsuda, T., i sur. (2012). Astrociti moduliraju aktivnost neuronske mreže preuzimanjem izvanstaničnog K+ ovisno o Ca2+. Sci. Signal. 5, 1 �. doi: 10.1126/scisignal.2002334

Wang, F., Smith, N. A., Xu, Q., Goldman, S., Peng, W., Huang, J. H., et al. (2013). Fotoliza signala Ca2+ u kavezima, ali ne i receptora posredovana signalizacija Ca2+, pokreće oslobađanje astrocitnog glutamata. J. Neurosci. 33, 17404 �. doi: 10.1523/jneurosci.2178-13.2013

Watson, B. O. (2015). Spavanje, pamćenje i#x0026 moždani ritmovi. Dedal 144, 67 �. doi: 10.1162/DAED-a-00318

Whittington, M. A. i Traub, R. D. (2003.). Serija raznolikosti međuurona: inhibitorni interneuroni i oscilacije mreže in vitro. Trendovi Neurosci. 26, 676 �. doi: 10.1016/j.tins.2003.09.016

Whittington, M. A., Traub, R. D. i Jefferys, J. G. R. (1995.). Sinkronizirane oscilacije u interneuronskim mrežama pokrenute metabotropnom aktivacijom receptora glutamata. Priroda 373, 612 �. doi: 10.1038/373612a0

Wolosker, H., Balu, D. T. i Coyle, J. T. (2016). Uspon i pad hipoteze o gliotransmisiji posredovane d-serinom. Trendovi Neurosci. 39, 712 �. doi: 10.1016/j.tins.2016.09.007

Yue, B. W. i Huguenard, J. R. (2001). Uloga H-struje u regulaciji jakosti i učestalosti oscilacija talamičke mreže. Thalamus Relat Syst. 1, 95 �. doi: 10.1016/s1472-9288 (01) 00009-7

Zur Nieden, R. i Deitmer, J. W. (2006). Uloga metabotropnih receptora glutamata za stvaranje oscilacija kalcija u astrocitima hipokampusa štakora in situ. Cereb. Korteks 16, 676 �. doi: 10.1093/cercor/bhj013

Ključne riječi: moždani valovi, oscilacije, astrociti, prostorno puferiranje, K + klirens

Citiranje: Buskila Y, Bellot-Saez A i Morley JW (2019) Generiranje moždanih valova, moć astrocita. Ispred. Neurosci. 13: 1125. doi: 10.3389/fnins.2019.01125

Primljeno: 30. srpnja 2019. Prihvaćeno: 04. listopada 2019
Objavljeno: 18. listopada 2019.

Jit Muthuswamy, Državno sveučilište Arizona, Sjedinjene Američke Države
Alexei Verkhratsky, Sveučilište u Manchesteru, Ujedinjeno Kraljevstvo

Autorska prava © 2019 Buskila, Bellot-Saez i Morley. Ovo je članak s otvorenim pristupom distribuiran pod uvjetima Licence za dodjeljivanje autorskih prava Creative Commons (CC BY). Korištenje, distribucija ili umnožavanje na drugim forumima dopušteno je, pod uvjetom da su izvorni (i) autor (i) i vlasnici (i) autorskih prava (autori) zaštićeni, te da se citira izvorna publikacija u ovom časopisu, u skladu s prihvaćenom akademskom praksom. Nije dopuštena uporaba, distribucija ili reprodukcija koja nije u skladu s ovim uvjetima.


Zaključci i budući smjerovi

U ovom smo pregledu ispitali nekoliko prolaznih značajki povezivanja u mikrovezištu malog mozga (sažeto prikazano na slikama 1 i 2). Predlažemo da neki od procesa koje smo opisali vjerojatno omogućuju pravilno ožičenje glavnih spojeva u krugu za odrasle. Na primjer, promjene u EGABA, kao i prolazna ekspresija presinaptičke GABAAR može postaviti razine aktivnosti unutar odgovarajućih raspona za kasnije razvojne promjene, poput strukturnih poboljšanja. Promjene u sinaptičkom sastavu, kao što je prolazna ekspresija presinaptičke GABAAR i odsutnost postsinaptičkih NMDAR -ova tijekom drugog postnatalnog tjedna vjerojatno će utjecati na sinaptičku plastičnost u tim sinapsama, što može biti instrumentalno tijekom sinaptičkog usavršavanja. Iako smo se usredotočili na mali mozak u razvoju, neki ontogenetski događaji, poput depolarizirajuće GABA -e [5], doista su sveprisutni u maloljetničkom mozgu, postoje dobri dokazi koji ukazuju na to da i druge regije mozga u razvoju prolaze kroz analogne procese kružne metamorfoze [12,48] . Tvrdimo da sa svojim ponavljajućim i dobro organiziranim zrelim krugom mali mozak čini izvrstan model za proučavanje kako prolazna razvojna obilježja dovode do pravilnog formiranja zrelog kruga.

Neki od razvojnih procesa koje smo opisali, uključujući CF –PC obrezivanje i PC –PC veze uključuju prolazno restrukturiranje kruga u razvoju i mogu utjecati na mrežnu aktivnost. Ponovno ožičenje kruga energetski je skupo, što tvrdi da bi prijelazne veze mogle biti ključne u razvoju. U prilog ovom argumentu čini se da je prolazak kroz barem neke od ovih razvojno prolaznih faza kritičan za zrelu funkciju malog mozga. Na primjer, uporna višestruka inervacija CF u odraslu dob povezana je s oslabljenom kontrolom motora [42,46]. Mnoga osjetna područja, kao i motorički povezana područja u razvoju, pokazuju spontanu prolaznu aktivnost, što može biti važno za grubo formiranje krugova u razvoju prije nego što se dodatno poboljšaju osjetilnim unosom [12,48]. Osmišljavanje novih paradigmi za proučavanje CF –PC obrezivanja i ranih putujućih valova in vivo i u kontekstu relevantnom za ponašanje može nam omogućiti da steknemo daljnji uvid u ulogu ovih prolaznih veza i ulogu koju oni imaju u cerebelarnom razvoju.

Nedavna pojava različitih vrsta genetskih i optogenetskih alata mogla bi omogućiti detaljnije buduće proučavanje ovih prolaznih pojava u cerebelarnom razvoju. Kako je za neurone u malom mozgu identificirano više promotora specifičnih za stanični tip, primjena ovih alata pomoći će razjasniti uloge različitih prolaznih veza u razvoju cerebelarnog kruga i može nam pomoći da shvatimo jesu li ove prijelazne razvojne značajke međusobno povezane ili djeluju sinergistički.

U zaključku, sugeriramo da se cerebelarni krug ne razvija samo od grubog obrisa do ispunjene verzije odraslog malog mozga, već prolazi kroz niz razvojno reguliranih koraka koji uključuju prolazne veze i sinaptičke komponente koje mogu zajedno raditi na usmjeravanju pojava   —  ili metamorfoze u   —  odraslom cerebelarnom krugu (slika 1).


Opcije pristupa

Omogućite potpuni pristup časopisu 1 godinu

Sve cijene su NETO cijene.
PDV će biti dodat kasnije na blagajni.
Izračun poreza bit će dovršen tijekom plaćanja.

Nabavite vremenski ograničen ili potpuni pristup članku na ReadCube -u.

Sve cijene su NETO cijene.


Poremećaj funkcije SST -a u patogenezi AD -a

S obzirom da AD pacijenti pokazuju nisku ekspresiju SST -a u korteksu i hipokampusu 39, postavljena je uzročna veza između funkcije SST -a i patogeneze AD -a. Glavni simptom AD je postupni, ali ozbiljan gubitak pamćenja. Brojna su istraživanja izvijestila da je gubitak pamćenja u pacijenata s AD -om mogao biti posljedica nedostatka funkcije SST -a. Amnezija izazvana elektrokonvulzivnim šokom kod glodavaca koji obavljaju zadatak aktivnog izbjegavanja poništena je nakon intracerebroventrikularnih injekcija SST 71. U AD pacijenata, infuzija SST -a u mozak i sustavna primjena SST -a poboljšali su kognitivne nedostatke. Craft i sur. 72 dalje pokazuje da je intravenozna (IV) primjena oktreotida posredovana kateterom, analoga SST-a i poznato je da aktivira SSTR2, SSTR3 i SSTR5, poboljšala gubitak pamćenja.

Zanimljivo je da je SST pojačao enzimsku aktivnost neprilizina, koji potiče razgradnju Ap i sniženo je reguliran starenjem i u ranoj fazi progresije AD 73. U studiji koja je koristila transgene miševe amiloidnog prekursora (APP) 74, dobro poznati model miša AD, stvaranje amiloidnih plakova i embrionalnu smrtnost u mutiranih miševa u potpunosti su preokrenuti prekomjernom ekspresijom neprilysina. Nadalje, isporuka neprilysina na presinaptičko mjesto pomoću rekombinantnog adeno-asociranog virusnog vektora blokirala je taloženje Ap u hipokampusima APP-transgenih miševa i miševa s nedostatkom neprilizina 75. SST je povećao ekspresiju neprilysina u kultiviranim mišjim neuronima, ali je smanjio ekspresiju Ap42 vezanjem na njegove receptore 76. Slično, blokiranje funkcije SSTR -a primjenom BIM23056 (antagonist SSTR5) ili toksina hripavca (blokator GPCR -a koji inhibira adenilil ciklaze) smanjilo je te učinke. Štoviše, kod SST knockout (KO) miševa došlo je do 50% smanjenja aktivnosti neprilysina i povećanja nakupljanja Ap42 76. Ovi nalazi pokazuju korelaciju između razine ekspresije SST, neprilysina i Aβ42, koji su važna patološka obilježja za dijagnosticiranje AD. Međutim, u nekim modelima AD miševa, poput APPswe/PS1dE9 miševa, razina SST je povećana ili ostala konstantna unatoč poremećaju kognitivne funkcije mozga i pojavi taloženja amiloida 77. Potrebne su buduće studije kako bi se identificirale izravne uzročne veze između SST i AD patologije.

Hiperfosforilacija tau proteina još je jedan ključni faktor u patogenezi AD -a. Tau proteini reguliraju sastavljanje i organizaciju mikrotubula. Fosforilacija tau proteina slabi njegov afinitet prema mikrotubulama, a zatim izaziva depolimerizaciju mikrotubula 78. Nadalje, sve je više dokaza da povećanje Ap fibrila dovodi do tau fosforilacije u kultiviranim hipokampalnim i kortikalnim neuronima 79. U patogenezi AD -a, fosforilacija, polimerizacija i taloženje tau proteina olakšavaju se u zahvaćenim područjima mozga 80. Zanimljivo je da je liječenje SST -om smanjilo fosforilaciju tau na Ser262, mjestu za koje je poznato da je pogođeno u mozgu AD 81. Fosforilacija tau proteina na Ser262 aktivacijom SSTR2 i SSTR4 primijećena je u korteksu, a ne u drugim područjima mozga.


Opcije pristupa

Omogućite potpuni pristup časopisu 1 godinu

Sve cijene su NETO cijene.
PDV će biti dodat kasnije na blagajni.
Izračun poreza bit će dovršen tijekom plaćanja.

Nabavite vremenski ograničen ili potpuni pristup članku na ReadCube -u.

Sve cijene su NETO cijene.


Molekularni putevi koji kontroliraju razvoj talamusa i hipotalamusa: od neuronskih specifikacija do formiranja kruga

Iz embrionalnog diencefalona nastaju talamus kralježnjaka i hipotalamus koji igraju bitnu ulogu u obradi senzornih informacija i kontroli fiziološke homeostaze i ponašanja. U ovom pregledu predstavljamo nove korake prema karakterizaciji molekularnih putova koji kontroliraju razvoj ovih struktura, na temelju nalaza u različitim modelima organizama. Ističemo napredak u razumijevanju kako je rano regionalno uzorkovanje organizirano djelovanjem izlučenih signalnih molekula poput Sonic ježa i faktora rasta fibroblasta. Bavimo se ulogom pojedinačnih transkripcijskih faktora u kontroli regionalnog identiteta i neuronske diferencijacije unutar diencefalona u razvoju, naglašavajući doprinos nedavnih velikih studija ekspresije gena u pružanju opsežnog kataloga kandidata za regulatore specifikacije sudbine hipotalamusnih neuronskih stanica. Konačno, procjenjujemo molekularne mehanizme uključene u razvoj ovisnog o iskustvu talamokortikalnog i hipotalamičkog neuronskog sklopa.

Uvod

Prednji mozak kralježnjaka u razvoju sastoji se od dva glavna dijela: telencefalona - koji dovodi do moždane kore, striatuma, amigdale i povezanih struktura - i diencefalona. Iz diencefalona nastaju dvije bitne regije mozga, talamus i hipotalamus (slika 1A). Iako su obje strukture izvedene iz zajedničkog područja prednje neuralne cijevi, one služe vrlo različitim fiziološkim funkcijama. Talamus djeluje kao središnji integrator osjetilnih informacija, primajući aferente od receptora svih osjetilnih modaliteta osim olfakcije, i služi kao jedini put kojim integrirane osjetilne informacije dopiru do moždane kore i uzrokuju svjesnu percepciju. Hipotalamus, s druge strane, ima raznolikiji raspon funkcija. On je središnji regulator kritičnih homeostatskih fizioloških procesa, uključujući regulaciju temperature, unos hrane i cirkadijalne ritmove, što djelomično postiže djelujući kao središnji regulator neuroendokrinog sustava. Također je kritičan u obradi mnogih različitih emocionalnih i društvenih ponašanja, uključujući parenje, borbu i roditeljsku skrb. Konačno, igra ključnu, iako još uvijek malo proučavanu ulogu u formiranju memorije.

A, Sagitalna shema embrionalnog mozga miša na E10.5. Diencefalna neuraksija podijeljena je na p1, p2, p3 i hipotalamus (posteriorno od prednjeg). Pretpostavljene granice telencefalona i diencefalona, ​​p3 i hipotalamusa prikazane su isprekidanim linijama. Domene ekspresije Shh u bazalnom diencefalonu i MDO/Zli označene su zelenom bojom, regija koja eksprimira Fgf8 u leđnom diencefalonu i hipotalamusu označena je crvenom bojom, a Hes1 (Her6) i Ascl1 (acc1) žutom bojom. B, Shema detaljne podjele u talamusu u razvoju. Ekspresija Shh u MDO (zelena) dijeli p2 i p3, a ekspresija Fgf8 u dorzalnom diencefalonu može se otkriti samo u p3 (crveno). Regija p2 može se dalje podijeliti u dvije podregije: rostralni talamus [rTh (ili rub)] i kaudalni talamus (cTh). Shh signalizacija može se otkriti i sprijeda i straga od MDO -a, dok se signalizacija Fgf -om može otkriti samo posteriorno od ove regije. C, Prekomjerna ekspresija Shh proširuje Hes1 i Ascl1 u p2 i p3. D, Prekomjerna ekspresija Fgf8 proširuje Hes1 i Ascl1 samo u p2.

I talamus i hipotalamus se sastoje od vrlo raznolike zbirke staničnih grupa i neuronskih podtipova. Ova anatomska složenost i nedostatak dobro definiranih molekularnih markera koji ocrtavaju određene tipove stanica tradicionalno su kočili proučavanje razvoja ovih struktura, osobito u usporedbi s drugim regijama središnjeg živčanog sustava, poput leđne moždine, retine i moždane kore. Imajući to na umu, ova izlaganja imaju za cilj potaknuti interakciju između stručnjaka u ovom području i šire zajednice neuroznanosti, te potaknuti druge istraživače da uđu u ovo mlado i uzbudljivo područje.

Uzorkovanje razvoja talamusa i hipotalamusa izlučenim faktorima diferencijacije

Studije ranog diencefalnog uzorka u posljednja 2 desetljeća karakterizirale su relativno mali broj genskih skupova izraženih u specifičnim odjeljcima diencefalona u razvoju (Figdor i Stern, 1993 Puelles i Rubenstein, 1993). Ti su genski skupovi korišteni za generiranje prozomernog modela, predstavljanja pretpostavljenih morfoloških granica razvojnog diencefalona (Puelles i Rubenstein, 2003.). Prozomerni model identificira tri glavna odjeljka unutar diencefalona u razvoju (p1, p2 i p3, krećući se straga prema naprijed) uz uzdužnu os. Obilježje ovog modela je jasna granica koja razdvaja p2 i p3, nazvana zona limitans intrathalamica (Zli), koja uključuje srednji diencefalni organizator (MDO) (Scholpp i sur., 2009.). Ova struktura oslobađa nekoliko izlučenih faktora bitnih za uzorkovanje talamusa u razvoju, uključujući Sonic hedgehoga (Shh) i članove obitelji Wnt i faktora rasta fibroblasta (Fgf) (slika 1A) (Bulfone i sur., 1993.).

Selektivna ekspresija gena obitelji ježeva u MDO -u modela modela kralježnjaka opažena je kod munjavice (Osorio i sur., 2005.), zebrice (Macdonald i sur., 1995.), žabe (Ruiz i Altaba, 1998.), pilića (Kitamura i sur. ., 1997.) i miša (Kitamura i sur., 1997.). Eksperimentalno ukidanje Shh signalizacije kod zebrice, pilića i miša dovodi do gubitka genetskih determinanti sudbine i staničnog identiteta u prethalamusu i talamusu (Kiecker i Lumsden, 2004. Scholpp i sur., 2006. Vue i sur., 2009.). Nadalje, ektopična aktivacija Shh puta misekspresijom konstitutivno aktivnog Shh efektorskog mutanta (SmoM2) inducira ekspresiju talamičkih markera kao što su Gbx2, Ngn2, Olig2, i Olig3 u mišjem pretektumu (Vue i sur., 2009.). Ove su studije pokazale da Shh inducira ekspresiju dva proneuralna gena unutar osjetnog talamusa u razvoju: stražnji prema prednjem valu ekspresije Ngn1 u velikom kaudalnom talamusu i usku prugu Ascl1 ekspresija u rostralnim talamičnim stanicama neposredno uz MDO (slika 1B,C). Blokada Shh signalizacije dovodi do značajnog smanjenja veličine Ngn1-pozitivnog kaudalnog talamusa i odsustva Ascl1-pozitivnog rostralnog talamusa (Vue i sur., 2009.).

Na koji način Shh signalizacija selektivno inducira ekspresiju ovih neurogenih osnovnih gena helix-loop-helix gena u dvije glavne podjele osjetnog talamusa u razvoju? Studije na zebrici pokazale su da učinak Shh kontrolira gen za odabir Her6, homolog miša Hes1 gen (slika 1A). Her6 U početku je široko izražen u talamičkom neuroepiteliju, ali se kasnije postupno gubi iz kaudalnog talamusa. Time se stvara dinamički posterior-to-anteriorni "neurogenetski gradijent" od Ngn1 izraz u talamusu. Nakon toga, preostala prednja strana Her6 izaziva Ascl1 izraz u traci rostralnih talamičnih stanica. Nakon ove zonacije ekspresije proneuralnih gena slijedi posteriorna-anteriorna diferencijacija glutamatergičnih relejnih neurona iz Ngn1-pozitivni prekursori u kaudalnom releju talamusa i GABAergičkim inhibitornim neuronima iz Ascl1-izražavajući prekursore u retikularnoj jezgri rostralnog talamusa. Stoga je dinamički izraz Her6 definira sudbinu neurotransmitera unutar talamusa (Scholpp i sur., 2009.), a oslobađanje Shh određuje vremensku točku u kojoj počinje ekspresija proneuralnog gena i naknadna neuronska diferencijacija unutar talamusa u razvoju.

Paralelno s Shh putem, ekspresija Fgf8 ispred MDO -a kontrolira prednji i stražnji identitet jezgri talamija (Kataoka i Shimogori, 2008). Korištenje u maternici elektroporacija za prekomjernu ekspresiju ili inhibiranje endogenog Fgf8 u MDO miša, diferencijacija dvije različite populacije progenitora u p2, označene sa Ngn2 i Ascl1 Utvrđeno je da je ekspresija regulirana Fgf signalizacijom na komplementaran način (slika 1D). Nadalje, povećana aktivnost FGF -a pomiče talamičke osjetne jezgre straga u postnatalnom talamusu miša, što sugerira da Fgf8 koji potječe ispred MDO -a kontrolira stvaranje uzoraka u regiji iza MDO -a. Međutim, precizan molekularni mehanizam kojim Fgf8 kontrolira diencefalni uzorak i kako Shh i FGF8 stupaju u interakciju kako bi pravilno oblikovali nastajući talamus još nije uspostavljen.

Klasični signalni čimbenici također su izraženi prostorno ograničeno u hipotalamusu u razvoju i igraju bitnu ulogu u njegovom razvoju i oblikovanju (slika 1A). Čini se da gradijent aktivnosti Wnt, od stražnjeg prema prednjem dijelu, upravlja ranim stjecanjem ventralnog hipotalamusnog identiteta: embriji zebrice mutiraju za Axin1, unutarstanični negativni regulator aktivnosti Wnt puta, pokazuju smanjenje mogućeg ventralnog hipotalamusnog tkiva i istodobnu ekspanziju podne ploče. Slično, smanjenje signalizacije Wnt kod pilića potiče ventralnu hipotalamičku sudbinu na štetu podne ploče. Wnt signalizacija također upravlja regionalizacijom hipotalamusa u nastajanju, usmjeravajući pojavu stražnjih (mamillary) hipotalamusnih sudbina (Kapsimali i sur., 2004. Manning i sur., 2006.). Iako je većina Wnt liganda i komponenata tijekom razvoja ograničena na stražnji hipotalamus, Pst i više različitih koštanih morfogenetskih proteina (BMP) pokazuju dinamičke prostorno-vremenske profile. Izražavanje od Pst i Shh signalne komponente negativno su regulirane BMP signalizacijom (Manning i sur., 2006 Ohyama i sur., 2008). Studije na udskim pupoljcima pokazuju da je unakrsni razgovor između BMP i Shh puta kritičan za integrirani rast, obrazac i diferencijaciju (Bénazet i sur., 2009.), te otvara mogućnost da sličan unakrsni razgovor između BMP i Shh signalizacije regulira proliferaciju i prostorno oblikovanje hipotalamičkih neuronskih predaka na usklađen način. U prilog ovoj hipotezi, Shh je kritičan za proliferaciju i uzorke prednjih hipotalamičkih neuronskih progenitora (Dale i sur., 1997. Manning i sur., 2006. Szabó i sur., 2009. Shimogori i sur., 2010.), dok signalizacija BMP7 regulira proliferacija i prostorni identitet posteroventralnih hipotalamusnih predaka. Prisilno održavanje signalnih komponenti Shh i Shh ukida stražnje identitete, definirane ekspresijom transkripcijskog faktora Emx2 (Manning i sur., 2006.). Snižena regulacija ekspresije Shh posredovana BMP-om dovodi do ekspresije članova obitelji Fgf Fgf8 i Fgf10, koji pokazuje snažnu ekspresiju u ventralnom hipotalamusnom podu nakon snižavanja Shh ekspresije. Trenutne studije bave se potencijalnom ulogom signala FGF-a s hipotalamusnog poda, pokazujući da on regulira proliferaciju progenitora u srednjem (tuberalnom) hipotalamusu (Manning i sur., 2006.). Zanimljivo je da prostorno ograničena ekspresija FGF -a i Shh -a duž hipotalamusne dorzoventralne osi ne samo da traje tijekom embriogeneze, već se održava i u odrasloj dobi, što sugerira da bi njihove aktivnosti mogle kontrolirati proliferaciju progenitornih stanica u odraslom hipotalamusu.

Transkripcijska kontrola staničnog identiteta u razvoju hipotalamusa: od izgradnje molekularnog atlasa do analize gena kandidata

Tajni čimbenici diferencijacije, kao što su gore opisani, daju identitet neuronskim podtipovima unutar živčanog sustava u razvoju inducirajući ekspresiju transkripcijskih faktora specifičnih za regionalni i stanični tip. Međutim, dvije velike prepreke sustavnoj analizi razvoja hipotalamusa bili su nedostatak dobro definiranih molekularnih markera za identifikaciju pojedinačnih tipova stanica, zajedno s nedostatkom čimbenika transkripcije kandidata koji bi mogli usmjeriti specifikaciju hipotalamusnih neuronskih podtipova. Kako bi se prevladale ove prepreke, poduzeto je nekoliko velikih napora da se sveobuhvatno profiliraju promjene u ekspresiji gena, globalno u hipotalamusu u razvoju i u pojedinačnim jezgrama hipotalamusa u razvoju. U jednom takvom istraživanju, usmjerenom na globalno profiliranje gena eksprimiranih u razvoju hipotalamusa miša, provedena je analiza mikročipa cijelog hipotalamusnog neuroepitela u 12 različitih razvojnih vremenskih točaka. Zatim su slijedile jednobojne i dvobojne in situ hibridizacija> gt1000 transkripata u razvoju hipotalamusa koja je pokazala dinamičku ekspresiju analizom mikročipova (slika 2A). Iz ove analize identificirano je više markera koji stabilno obilježavaju svaku važnu jezgru hipotalamusa tijekom cijelog tijeka neurogeneze (Shimogori i sur., 2010). Ova detaljna analiza nije samo identificirala stotine prethodno nekarakteriziranih molekularnih markera specifičnih za regiju i stanični podtip, već je otkrila i nekoliko prethodno nekarakteriziranih domena unutar hipotalamusa u razvoju. Jedan značajan novi odjeljak, nazvan intra-hipotalamična dijagonala (ID), sastoji se od zone Arx-pozitivan, Gad67-pozitivne stanice koje razdvajaju anteriodorzalni i posterioventralni dio hipotalamusa. Ova regija eksprimira više gena obitelji Lhx duž svoje prednje -stražnje osi i može dovesti do stvaranja većine hipotalamusnih interneurona (slika 2B). Koristeći ovaj opsežni skup hipotalamusnih markera specifičnih za regiju, postalo je moguće izravno analizirati učinke uklanjanja Shh iz domene bazalne ploče hipotalamusa u razvoju Nkx2.1-Cre x Shh lox/lox miševi (slika 2B). Gubitak ovog izvora Shh -a rezultirao je neuspjehom u razvoju prednje i tuberalne jezgre hipotalamusa, zajedno s stanicama ID -a, dok razvoj mamilarnog hipotalamusa i prethalamusa nije bio zahvaćen.

A, Kombinirana upotreba profiliranja izraza zasnovanog na mikroredovima i velikih razmjera in situ hibridizacija za izgradnju genomskog atlasa razvoja hipotalamusa miša. B, Fenotip razvoja brisanja Pst iz bazalne ploče hipotalamusa utvrđene pomoću regionalnih markera identificiranih u A. PrTh, prethalamus (žuti, prednji i zeleni, stražnji), EmTh, eminentia thalami SMM, supramamilarna jezgra MM, mamilarna jezgra PM, premamilarna jezgra TT, tuberomamilarni terminal. C, Shema za profiliranje ekspresije razvoja VMH u neonatalnih miševa. Označene su poddomene VMH -a koje izražavaju različite kombinacije transkripata.

Iako se vrlo mali broj gena eksprimira isključivo u razvoju hipotalamusa, pomoću ovog genomskog razvojnog atlasa moguće je identificirati mnoge kombinatorne obrasce ekspresije gena koji jedinstveno definiraju različite regije hipotalamusa i tipove stanica. Na primjer, Lhx1 i Lhx8, koji reguliraju neuronske specifikacije u drugim regijama mozga (Zhao et al., 1999 Mori et al., 2004 Fragkouli et al., 2005 Zhao et al., 2007), oba su izražena u prednjem hipotalamusnom neuroepiteliju u embrionalnom danu (E) 12.5. Kasnije, u vrijeme kada hipotalamusna neurogeneza prestaje (E16,5), Lhx1 ekspresija je ograničena na SCN u razvoju (suprahijazmatska jezgra) i Lhx8 ekspresija je ograničena na središnji DMH (dorzomedijalna hipotalamusna jezgra). Generiranjem Six3-Cre x Lhx1 1ox/lox miševi, u kojima Lhx1 se selektivno briše iz prednjeg hipotalamusa, utvrđeno je da su i terminalna diferencijacija SCN neurona i cirkadijalni ritmovi ponašanja ozbiljno poremećeni.

Slični napori drugih istraživača usmjereni su na analizu razvoja ventromedijalne hipotalamusne jezgre (VMH), budući da je ona povezana s mnogim urođenim odgovorima u ponašanju, uključujući hranjenje, strah, termoregulaciju i spolnu aktivnost, te se može lako i jedinstveno identificirati izrazom nuklearni hormonski receptor Nr5a1. Precizni neuronski krugovi koji su u osnovi ovih urođenih odgovora uglavnom su nepoznati, dijelom i zbog toga što se stanične i molekularne značajke pojedinih podtipova neuronskih VMH još nisu definirale.

U tu svrhu, pomoću mikrodisekcije neonatalnog VMH-a laserskim hvatanjem u kombinaciji s profiliranjem ekspresije na bazi mikromreža (slika 2C), identificirani su novi molekularni markeri VMH u novorođenog miša (Kurrasch et al., 2007). Mnogi od ovih neuroendokrinih markera pokazuju različite regionalne obrasce ekspresije u novonastalom hipotalamusu. Vrhunski neonatalni markeri uključuju transkripcijske regulatore poput Vgll2, Nr5a1, Sox14, Satb2, Fezf1, Dax1, Nkx2–2, i KUP-TFII. Zanimljivo je da je najviši izraženi VMH transkript, coregulator Vgll2, potpuno je odsutan kod starijih životinja. Svi VMH potomci, označeni steroidogenim faktorom 1 (SF-1 Nr5a1) izraz, coexpress Nkx2.1 na E11.5. Kasnije u razvoju Nkx2.1 i izraz SF-1 se ne preklapaju. To je u skladu s staničnim studijama u embrionalnim besmrtnim hipotalamusnim stanicama koje to pokazuju Nr5a1 snažno potiskuje Nkx2.1 izraz (Tran i sur., 2003.).

Ovaj novi molekularni alat omogućio je istraživanje kako su specificirani neuronski podtipovi VMH -a i kako oni mogu pridonijeti urođenim odgovorima u ponašanju. Dobiveni su floksirani aleli gena koji su vidljivo i selektivno izraženi u razvoju VMH i mogu se križati s Nr5a1 Linije pokretača krema za selektivno uklanjanje funkcije gena u VMH. Ovi mutirani miševi VMH naknadno su ukršteni s a Nr5a1-zelena fluorescentna bjelančevina (GFP) reporter linija koja označava sve glavne projekcije VMH. Zapanjujuće je da neke od ovih GFP-pozitivnih projekcija postoje već u E11.5, uključujući vlakna do habenularne jezgre i talamusa putem ventralne supraoptičke komisure. Podaci koji procjenjuju morfologiju, projekcije VMH i ponašanje prikazani su na miševima koji imaju uvjetno nokautiranje nekoliko gena, uključujući Nkx2.1, A2BP1, VGlut2, i Fbxw7. Ove nas studije navode na zaključak da je VMH važno središte mozga za regulaciju ponašanja povezanog s tjeskobom.

Razvoj neuronskih sklopova ovisnih o iskustvu u talamusu i hipotalamusu

Aktivnost talamokortikalnih aksona (TCA) ima kritičnu ulogu u oblikovanju receptivnih polja neurona u sloju IV primarne osjetne kore. Iako je to najpoznatije i proučava se u kontekstu stupova očne dominacije vidnog kortesa primata i mesoždera, modelni organizmi koji se mogu genetski pratiti mogu se također koristiti za istraživanje mehanizama koji reguliraju ovaj proces. U glodavaca je raspored brkova na licu točno mapiran na receptorska polja u obliku bačve u sloju IV somatosenzornog korteksa. Bačvasto polje sadrži bodljikave zvjezdane stanice, smještene pretežno oko talamokortikalnih središta bačvi bogatih aksonom (slika 3A). Svaka bodljikava zvjezdana stanica šalje dendrite u jednu bačvu, a postsinaptička aktivnost NMDA kritična je za stvaranje bodljikavog zvjezdastog dendrita (Iwasato i sur., 2000 Espinosa i sur., 2009). Nadalje, serotonergička autoregulacija ima važnu ulogu u reguliranju ciljanja somatosenzornih TCA -a i u stvaranju bačvastog polja, što je utvrđeno analizom miševa mutiranih za gene uključene u biosintezu ili ponovnu apsorpciju serotonina (Rebsam i sur., 2002.). Poremećaji osjetne periferije lezijama živaca ili brkova tijekom kritičnog razdoblja narušavaju strukturu bačve, što upućuje na to da je rana neuralna aktivnost bitna za stvaranje uzoraka u kori bačve (Lendvai i sur., 2000.). Ovi rezultati sugeriraju da stanična organizacija i stvaranje dendrita neurona u kori korteksa ovise o inervaciji i aktivnosti TCA.

A, Shema za analizu gena izraženih u bačvi korteksa i talamusa koji su regulirani senzornim ulazom. B, Učinci leptina na razvoj aksonskih projekcija Agrp-pozitivnih neurona iz ARC-a.

Kako bi se otkrili molekularni mehanizmi koji kontroliraju stvaranje bačve talamokortikalnim unosom, profili ekspresije gena dobiveni su iz somatosenzornog korteksa i talamusa miševa koji su podvrgnuti uklanjanju neonatalnih brkova, i uspoređeni s profilima dobivenim iz kontralateralne neoperirane hemisfere (slika 3A). Nakon ovog tretmana, 103 transkripta su snižena, a 100 transkripata značajno regulirano za> 1,2 puta u korteksu eksperimentalne hemisfere što se može pripisati abnormalnom unosu iz TCA-a. Stoga talamokortikalna inervacija bačvastog polja utječe na obrasce ekspresije gena u razvoju somatosenzornog korteksa, mijenjajući i položaj stanica neuronskih stanica i razvoj dendritike. Funkcionalna analiza ovih gena pružit će detaljniji uvid u molekularne mehanizme koji kontroliraju remodeliranje dendritičkih sjenica i receptivnih polja kortikalnih neurona kao odgovor na senzorni unos.

Dijetetski i endokrini signali mogu također duboko utjecati na razvoj neuronskih sklopova u hipotalamusu tijekom perinatalnog razdoblja, rezultirajući promjenama koje mogu drastično utjecati na homoeostazu ponašanja tijekom kasnijeg života pojedinca. Veze između perinatalnog prehrambenog okruženja i metaboličkog fenotipa već desetljećima su poznate rođenjem male ili visoke porođajne težine, što povećava rizik od pretilosti i dijabetesa. Manipulacija veličinom legla također mijenja razinu hormona leptina dobivenog iz adipocita, koji je identificiran kao snažan neurotrofni faktor koji funkcionira tijekom perinatalnog života kako bi specificirao obrasce povezivanja u hipotalamusu (Simerly, 2008).

Tijekom razvoja hipotalamusa, aksoni putuju od lučne jezgre (ARC) do ograničenih meta i distribuiraju se kako bi stvorili sinaptičke kontakte s neuronima u paraventrikularnoj jezgri hipotalamusa (PVH), koja sadrži stanice za koje je poznato da posreduju u više aspekata energetske ravnoteže (slika 3B). Neuronske projekcije od ARC-a do funkcionalno različitih dijelova PVH-a razvijaju se tijekom postnatalnog razdoblja kada su razine leptina povišene, a putovi projekcije ARC-a ozbiljno poremećeni pri nedostatku leptina (ob/ob) miševi (slika 3B) (Bouret i sur., 2004.). Liječenje ob/ob miševi s leptinom u odrasloj dobi ne vraćaju normalan obrazac projekcija, ali putevi se u velikoj mjeri spašavaju neonatalnim tretmanima leptinom. Stoga se čini da je postnatalni porast leptina ključni razvojni signal koji utječe na arhitekturu hipotalamičkih sklopova koji posreduju u hranjenju tijekom diskretnog razvojnog kritičnog razdoblja. Iako leptin utječe i na anoreksigeni proopiomelanokortin (POMC) i na oreksigenski neuropeptid Y (NPY) koji sadrže projekcije ARC-a, to čini kroz različite unutarstanične signalne putove, a manipulacija tim putevima proizvodi različite razvojne ishode za POMC i NPY neurone. Kombinirana upotreba retrogradno transportiranih tragača i histokemijska vizualizacija neuronskih terminala na PVH neuronima pokazuje da leptin prvenstveno povećava gustoću unosa peptida povezanih s Agoutijem (Agrp) u preautonomne neurone u PVH, međutim, razvoj POMC ulaza u te neurone je uglavnom neovisan o leptinu (slika 3B). Ovi anatomski nalazi ukazuju na to da sposobnost leptina da specificira obrasce neuronske povezanosti u hipotalamusu tijekom razvoja može različito utjecati na različite komponente autonomne regulacije. Čini se da leptin vrši ove radnje izravnim djelovanjem na neurone ARC-a koji uključuju promicanje širenja neurita, specificiranje obrazaca inervacije u hipotalamusnim ciljevima i utjecaj na promjene tipa stanica u sinaptičkoj gustoći.

Zaključak

Ove studije ističu značajan nedavni napredak koji je postignut u analizi razvoja talamusa i hipotalamusa. Dostupnost novih alata za brzu manipulaciju funkcijom gena i karakteriziranje mutiranih fenotipova u tim strukturama implicira da bi se taj napredak trebao ubrzati u godinama koje su pred nama. Možda najuzbudljivija potencijalna buduća primjena ovih razvojnih studija dolazit će iz fiziološke i bihevioralne analize životinja u kojima je poremećen razvoj ili funkcija definiranih neuronskih subpopulacija. Iako je anatomska struktura talamusa i hipotalamusa prilično dobro karakterizirana, anatomsko -fiziološki odnos između pojedinih jezgri i podtipova neurona i specifičnog ponašanja još uvijek je općenito nejasan. I talamična i hipotalamusna anatomija vrlo su složene i rijetko je moguće proizvesti selektivne kirurške lezije koje utječu samo na pojedine podtipove neurona. Identificiranje molekularnih kodova koji određuju specifikacije neuronskih podtipova u tim strukturama može u konačnici omogućiti selektivnu manipulaciju funkcijom pojedinih neuronskih podtipova i detaljnu analizu njihova doprinosa percepciji i ponašanju.

Daljnja analiza razvoja talamija i hipotalamusa također će vjerojatno imati značajnu važnost za zdravlje ljudi. Osim dobro utvrđenih učinaka ranog nutritivnog statusa u kontroli razvoja hipotalamičkih sklopova, također je vjerojatno da genetski nedostaci u razvoju specifičnih staničnih podtipova u talamusu i hipotalamusu mogu izravno dovesti do poremećaja percepcije, metabolizma i homeostaze već su prijavljeni kongenitalna pretilost mendelskog i poligenog podrijetla (Holder i sur., 2000 Traurig i sur., 2009). U godinama koje slijede vjerojatno će se identificirati brojni različiti slučajevi u kojima se utvrdi da nedostaci u razvoju diencefalnih neurona izravno uzrokuju niz ljudskih bolesti.


Plastičnost ovisna o vremenskom rasponu (STDP) važna je sinaptička dinamika koja je sposobna oblikovati složenu prostorno-vremensku aktivnost neuronskih krugova. U ovoj studiji ispitujemo učinke STDP-a na prostorno-vremenske obrasce prostorno proširenog dvodimenzionalnog neuronskog kruga sa šiljcima. Pokazujemo da STDP može potaknuti stvaranje više, lokaliziranih uzoraka šiljastih valova ili višestrukih vremenskih nizova šiljaka u širokom prostoru parametara neuronskog kruga. Nadalje, ilustriramo da je nastanak ovih dinamičkih obrazaca posljedica interakcije između dinamike tekućih obrazaca u neuronskom krugu i STDP -a. Ova interakcija se analizira razvijanjem jednostavnog modela koji može uhvatiti njegovu bitnu dinamiku, što dovodi do kršenja simetrije. To se događa u osnovi samoorganizirajuće, bez finog podešavanja parametara sustava. Štoviše, otkrivamo da STDP pruža sinaptički mehanizam za učenje staza koje prelaze šiljati valovi i moduliranje dinamike njihovih interakcija, omogućujući njihovu regulaciju. Ovaj regulatorni mehanizam ima svojstva ispravljanja grešaka. Naši rezultati stoga ističu važnu ulogu koju STDP ima u olakšavanju stvaranja i regulacije obrazaca šiljastih valova koji mogu imati ključne funkcionalne uloge u obradi informacija o mozgu.

Plastičnost ovisna o vremenskom intervalu (STDP) vremenski je asimetričan oblik hebbijskog učenja izazvan uskim vremenskim korelacijama između šiljaka pred- i postsinaptičkih neurona. U ovoj vrsti plastičnosti, koja uključuje i dugoročno potenciranje (LTP) i dugotrajnu depresiju (LTD) sinapsi, ispaljivanje presinaptičkog neurona neposredno prije postsinaptičkog neurona dovodi do LTP sinaptičkog prijenosa i poništavanja redoslijeda paljenja rezultati u LTD (Abbott & amp Nelson, 2000 Dan & amp Poo, 2006 Han, Caporale, & amp Dan, 2008). Pokazano je da STDP može imati značajne učinke na kolektivnu dinamiku neuronskih krugova. STDP nastoji poboljšati sinkronizaciju populacije (Arieli, Shoham, Hildesheim, & Grinvald, 1995. Levy, Horn, Meilijson i amp Ruppin, 2001. Nowotny, Zhigulin, Selverston, Abarbanel, & amp Rabinovich, 2003.) i drugi zanimljivi učinci mogu se pojaviti ovisno o tome s kojim se značajkama modela kombinira STDP. Na primjer, u nasumično spojenim mrežama, STDP, zajedno s heterosinaptičkim natjecanjem, olakšava formiranje višestrukih vremenskih nizova šiljaka (Fiete, Senn, Wang i & Hahnloser, 2010.), a STDP s pravilom ažuriranja koje višestruko ovisi o sinaptičkim težinama olakšava stvaranje uravnoteženih stanja s nepravilnom šiljastom aktivnošću (Morrison, Aertsen & amp Diesmann, 2007). U nasumično povezanim mrežama sa aksonskim kašnjenjem provođenja, otkriveno je da STDP posreduje u razvoju snažno povezanih neuronskih skupina (Izhikevich, Gally i amp Edelman, 2004) i omogućuje neuronskim krugovima da se samoorganiziraju u stanje na granici između slučajnosti i sinkroniziranost kada u takvim mrežama ima neuronskih populacija (Lubenov & amp Siapas, 2008). Utvrđeno je da STDP, primijenjen na unaprijedne mreže, može poboljšati stvaranje lanaca sinfire (Suri & amp; Sejnowski, 2002. lipnja & amp. Jin, 2007.). Iako su ove studije pokazale važnost STDP -a u oblikovanju kolektivne dinamike neuronskih krugova, one su se prvenstveno usredotočile na nasumično povezane ili unaprijed usmjerene neuronske sklopove koji nemaju kompleksnu spontanu prostorno -vremensku dinamiku. Sukladno tome, postoji relativno malo teorijskog razumijevanja učinaka STDP -a na dinamiku uzorka prostorno proširenih neuronskih sustava u kojima je lokalna dinamika spojena između susjednih neurona u dvije dimenzije, svojstvo koje je vidljivo odsutno u sustavima kao što su unaprijed ili nasumično povezani mreže, ali raširene u stvarnim neuronskim sustavima (Kandel, Schwartz i amp Jessell, 2000).

Prostorno -vremenska aktivnost koja proizlazi iz prostorno proširenih neuronskih sustava pokazuje intrigantno organizirane obrasce u prostoru i vremenu, koji se obično opažaju u višejedinstvenim elektrofiziološkim zapisima, snimanju potencijala lokalnog polja EEG -a, MEG -u i optičkom snimanju, u obje spontane aktivnosti (Arieli i sur., 1995. Han i sur., 2008.) i izazvali odgovore (Rubino, Robbins i amp Hatsopoulos, 2006. Ferezou i sur., 2007. Wu, Huan i amp Zhang, 2008.). U svemiru ti obrasci često poprimaju oblik lokaliziranih mrlja aktivnosti. Snimci velike populacije neurona pokazali su da se nekoliko ovih lokaliziranih uzoraka može pojaviti istodobno u kortikalnim regijama (Kleinfeld & amp Delaney, 1996 Freeman & amp Barrie, 2000) te da se ti obrasci često šire u svemiru. Unatoč mnogim naporima, detaljno razumijevanje neurobioloških čimbenika koji pridonose stvaranju takvih dinamičkih valnih uzoraka u populacijama neurona, osobito u neuronskim krugovima s rasipanjem, još se razvija (Pinto & amp Ermentrout, 2001 Folias & amp Bressloff, 2004 Coombes, 2005 Coombes & amp Owen, 2005. Gong & amp van Leeuwen, 2009. Bressloff & amp Kilpatrick, 2011. Lu, Sato & amp Amari, 2011. Gong & amp Robinson, 2012.). Predloženo je da bi takvi valoviti uzorci mogli imati važnu funkcionalnu ulogu u prijenosu informacija (Rubino i sur., 2006. Gong & amp van Leeuwen, 2009.) i u provođenju distribuiranog dinamičkog računanja na temelju njihovih sudara (Gong & amp van Leeuwen, 2009.). Pitanje koje je barem jednako važno kao i stvaranje takvih dinamičkih obrazaca jest učenje i regulacija njihove dinamike kako se to može postići neurofiziološkim mehanizmima.

Širenje ovih dinamičkih uzoraka šiljaka kroz supstrat neurona može prirodno generirati vremenske sekvence šiljaka. Takve sekvence opažene su u različitim dijelovima mozga, uključujući korteks (Moran & amp Schwartz, 1999 Ikegaya i sur., 2004 Tang i sur., 2004), hipokampus (Nádasdy, Hirase, Czurkó, Csicsvari i amp Buzsáki, 1999 Louie & amp Wilson, 2001), bazalni gangliji (Barnes, Kubota, Hu, Jin, & amp Graybiel, 2005) i centar za vokal pjevačke ptice (Hahnloser, Kozhevnikov & amp Fee, 2002), a trebali bi biti važni za obradu informacija o mozgu (Abeles, 1991.). STDP je privlačan mehanizam za proizvodnju ovih sekvenci jer ovisi o preciznom redoslijedu aktiviranja neurona i korišten je za stvaranje spiking sekvenci u mrežama sa lancima sinfire (Suri & amp Sejnowski, 2002. lipnja & amp Jin, 2007.) i u slučajnim mrežama (Fiete i sur., 2010). Međutim, ove se studije nisu bavile time kako više sekvenci može nastati iz prostorno proširenih neuronskih krugova sa složenom tekućom dinamikom.

Ovdje koristimo prostorno prošireni, dvodimenzionalni model neuronskog kruga sa šiljcima koji predstavlja grubu arhitekturu moždane kore za proučavanje učinaka STDP-a na dinamiku prostorno-vremenskih uzoraka u neuronskim sustavima. Pokazujemo da STDP može potaknuti stvaranje lokaliziranih, širećih valnih uzoraka ili višestrukih vremenskih nizova šiljaka u širokom prostoru parametara neuronskog kruga. Ilustriramo da je nastanak takvih dinamičkih obrazaca posljedica interakcija između tekuće dinamike uzoraka neuronskog kruga i STDP -a, što dovodi do prekida simetrije početnih oblika uzoraka i topologije sprezanja, koje se događaju spontano tijekom vremena. Osim što olakšava ovo samoorganizirano kršenje simetrije, STDP pruža sinaptički mehanizam za učenje staza koje prelaze obrasci valova sa šiljcima i moduliranje dinamike njihovih interakcija. To stoga omogućuje reguliranje ovih dinamičkih obrazaca.


Uvod

Iako se naše znanje o kori dramatično poboljšalo zahvaljujući tekućoj revoluciji u eksperimentalnim metodama neuroznanosti, polje je još daleko od cjelovitog razumijevanja kortikalnih krugova i njihove specifične funkcije. Jedna bitna komponenta potrebna za rješavanje ovog problema je razvoj kvantitativnih modela na temelju podataka koji integriraju eksperimentalne informacije i omogućuju prediktivne simulacije u širokom rasponu realnih in-vivo-slični uvjeti -slijedeći izreku pripisanu Richardu Feynmanu: "Ono što ne mogu stvoriti, ne razumijem" [1]. Budući da su prijavljeni detaljni modeli kortikalnog tkiva na temelju podataka, osobito [2] i [3], koji modeliraju aplikacije na biofizičkoj razini do in-vivo-sličnog režima bilo je manje (iako vidjeti, npr. [4] i reference u njemu).

Tipičan eksperiment neuroznanosti sustava uključuje bateriju različitih podražaja i, idealno, smetnje istraživanog kruga. Reproduciranje ovoga u simulacijama kortikalnog modela ograničenog podacima pokazalo se izazovnim. Kako bi se ispitala izvedivost in-vivo-poput sveobuhvatnih simulacija, te smo izgradili platformu za daljnja proučavanja, postavili smo simulaciju niza eksperimenata vizualne fiziologije u primarnom vidnom korteksu miša (područje V1), s naglaskom na prvom koraku u kortikalnoj obradi vizualnih informacija –Imeno, modeliranje ulaznog sloja V1, sloja 4 (L4). Rano smo odlučili replicirati mali skup onoga što smatramo kanonskim fiziološkim nalazima koji karakteriziraju stanice u L4 V1. S obzirom na tisuće ili više objavljenih eksperimenata provedenih godinama u ovoj regiji korteksa, naš je popis mali, neisključiv i neki bi ga mogli smatrati idiosinkratičnim. Međutim, vjerujemo da je ključno započeti negdje čvrsto prije generaliziranja bez razlike. Naš popis istraživanih pojava uključuje približno log-normalne raspodjele brzina paljenja [5], orijentacijsku selektivnost [6, 7, 8, 9], oscilatornu dinamiku stanovništva [10, 11, 12, 13, 14, 15], rijetkost odgovori na prirodne podražaje [16], pojačavanje talamičkih ulaza ponavljajućim vezama [17, 18, 19, 20, 21, 22, 23], preferencijalna povezanost među neuronima na sličan način [24, 25, 26, 27, 28, 29] , i niz drugih.

Model je konstruiran na način vođen podacima prema onome što je poznato o organizaciji sklopa L4. Doista, smatramo to dosljednim sažetkom našeg kolektivnog anatomskog i fiziološkog znanja o ovoj regiji živčanog sustava. Naravno, to nije najkompaktniji takav sažetak (npr. U smislu složenosti Kolmogorova) niti je to trebalo biti tako. U mjeri u kojoj možemo reproducirati fiziologiju na svim mjerilima-od post-sinaptičkih potencijala do lokalnih potencijala polja-mogli bismo tvrditi da razumijemo pojave koje eksperimentalno promatramo.

Iako je model biofizički i anatomski detaljan, također smo koristili pojednostavljenja kad je to bilo potrebno, tipično birajući proračunski jeftine aproksimacije za biološke mehanizme. Ključna komponenta bio je skup filtera koji su predstavljali vizualnu obradu informacija od slike do izlaza lateralne genikulatne jezgre (LGN) talamusa, koja se projicira na L4. Ova je značajka omogućila korištenje proizvoljnih filmova kao vizualnih podražaja. Modelu i miševima predstavili smo iste ili slične skupove podražaja u pokusima, a zatim smo usporedili in silico i in vivo odgovori.

Postavili smo tri glavna pitanja: (1) Koliko dobro naš model reproducira eksperimentalno promatrane neuronske odgovore s gornjeg popisa? (2) Koji su glavni mehanizmi koji određuju obrasce neuronske aktivnosti? I (3), kako sposobnost reproduciranja eksperimentalnih zapisa ovisi o razini granularnosti modela?

Kako bismo riješili (1), procijenili smo neuronske reakcije na umjetne (na primjer, plutajuće rešetke) i naturalističke (na primjer, filmovi) podražaje i odabrali brojne značajke ovih odgovora koje se općenito smatraju važnima i zanimljivima na tom području. Zatim smo usporedili performanse modela na ovim značajkama s eksperimentalnim podacima. Dok su tipično modeli razvijeni za objašnjenje specifičnog fenomena i mogu imati za cilj reproducirati 1-2 promatrane veličine, ključni element u našoj studiji bio je promatranje generalizacije na širok raspon vizualnih podražaja i značajki odgovora. Utvrdili smo da su naše simulacije reproducirale mnoga eksperimentalna opažanja (uz neke iznimke) pod nizom različitih podražaja.

Za (2) smo nastupili in silico eksperimenti kako bi istražili kako pojedini neuroni obrađuju ulaze iz različitih izvora i kako ponavljajuće veze oblikuju mrežnu aktivnost. Ovaj se pristup dijelom oslanjao na paralelne simulirane optogenetske eksperimente in vivo optogenetske studije. Najupečatljivije je zapažanje da su pravila funkcionalne povezanosti kritično utjecala na podešavanje neurona.

Za pitanje (3), uveli smo dvije znatno pojednostavljene verzije našeg modela, gdje su modeli biofizičkih neurona zamijenjeni modelima točkastih neurona s trenutnim ili vremenski ovisnim sinaptičkim djelovanjem, i usporedili simulacije ovih pojednostavljenih mreža s biofizičkim modelom. Utvrdili smo da, iako su pojednostavljeni mrežni modeli kvalitativno reproducirali trendove uočene u biofizičkim simulacijama (o čemu je također izvijestio [30]), došlo je do kvantitativnog slaganja s eksperimentom. Vremenski ovisna sinaptička kinetika u pojednostavljenom modelu omogućila je bolje slaganje s biofizičkim modelom i eksperimentom, kao što je, na primjer, u smislu stvaranja oscilacija u gama području.

Nijedan krug u mozgu ne postoji izolirano, ali uključivanje sve složenosti mozga u model trenutno je nemoguće zbog nedostatka podataka i neodgovarajućih računalnih resursa. Stoga smo pokušali izgraditi model L4 V1, s kojim se može rukovati raspoloživim resursima i za koji se može pronaći znatna količina informacija. Dobre izvedbe modela u usporedbi s eksperimentom mogu ukazivati ​​na relativnu podjelu izračuna L4 (vidi raspravu), to se ne treba očekivati ​​svugdje u kori. Naš model L4 pruža sveobuhvatnu karakterizaciju aktivnosti i mehanizama u ovom kortikalnom krugu i može poslužiti kao odskočna daska za buduća, sofisticiranija istraživanja svih kortikalnih slojeva. Kako bismo to omogućili, programski kod, model i rezultate simulacije stavljamo na raspolaganje javnosti (vidi SI).


Dinamika unutar korteksa unutarnjih električnih aktivnosti: širenje valova i njihove interakcije

Kortikalni krugovi stvaraju uzorkovane aktivnosti koje odražavaju unutarnju dinamiku mozga koja postavlja temelj za bilo koju spoznaju i ponašanje izazvano podražajima. Međutim, svojstva i principi prostorno -vremenske organizacije ove unutarnje aktivnosti samo su djelomično razjašnjeni zbog prethodne loše razlučivosti eksperimentalnih podataka i ograničenih metoda analize. Ovdje smo istraživali uzorke kontinuiranih valova u frekvencijskom rasponu od 0,5 do 4 Hz (delta pojas) na podacima iz snimanja optičkog napona gornje kortikalne slojeve u anesteziranim miševima s visokom prostorno-vremenskom rezolucijom. Valovi populacijskih aktivnosti šire se u heterogenim smjerovima radi koordinacije neuronskih aktivnosti između različitih regija mozga. Složeni valoviti uzorci pokazuju karakteristike stereotipije i raznolikosti. Položaj i vrsta valnih uzoraka određuju dinamičku evoluciju kada različiti valovi međusobno djeluju. Lokalni valoviti uzorci izvora, sudopera ili sedla pojavljuju se na poželjnim prostornim lokacijama. Konkretno, "izvorni" obrasci se uglavnom nalaze u kortikalnim regijama s niskom multimodalnom hijerarhijom, kao što je primarni somatosenzorni korteks. Naši nalazi otkrivaju principe koji upravljaju prostorno -vremenskom dinamikom spontanih kortikalnih aktivnosti i povezuju ih sa strukturnom arhitekturom u kori.

IZJAVA O ZNAČAJU Unutarnje aktivnosti mozga, za razliku od odgovora izazvanih vanjskim podražajem, sve više privlače pozornost, ali ostaje nejasno kako su te unutarnje aktivnosti prostorno-vremenski organizirane na razini korteksa. Iskorištavajući visoku prostorno -vremensku rezoluciju snimanja optičkim naponom, identificirali smo pet tipova valovitih uzoraka i otkrili svojstva organizacije različitih valnih uzoraka i dinamičke mehanizme kada oni međusobno djeluju. Štoviše, pronašli smo odnos između vjerojatnosti pojavljivanja lokalnih valovitih obrazaca i hijerarhije multimodalne strukture u kortikalnim područjima. Naši nalazi otkrivaju principe prostorno -vremenske valne dinamike spontanih aktivnosti i povezuju ih s temeljnom hijerarhijskom arhitekturom u korteksu.


Abu-Ghanem, Y., Cohen, H., Buskila, Y., Grauer, E. i Amitai, Y. (2008). Pojačana reaktivnost na stres u miševa mutanata dušikove oksid sintaze tipa 2: nalazi u prilog astrocitnoj nitrozativnoj modulaciji ponašanja. Neuroznanost 156, 257 �. doi: 10.1016/j.neuroznanost.2008.07.043

Achermann, P. i Borb ély, A. A. (1997). Niskofrekventne (< 1 hz) oscilacije u elektroencefalogramu ljudskog sna. Neuroznanost 81, 213 �. doi: 10.1016/S0306-4522 (97) 00186-183

Adamsky, A., Kol, A., Kreisel, T., Doron, A., Ozeri-Engelhard, N., Melcer, T., i sur. (2018). Astrocitna aktivacija generira de novo neuronsko potenciranje i poboljšanje pamćenja. Stanica 174: 59-71.e14. doi: 10.1016/j.ćelija.2018.05.002

Agulhon, C., Fiacco, T. A. i McCarthy, K. D. (2010). Kratkoročna i dugoročna plastičnost hipokampa nije modulirana astrocitnom Ca2+ signalizacijom. Znanost 327, 1250 �. doi: 10.1126/znanost.1184821

Ainsworth, M., Lee, S., Cunningham, M. O., Roopun, A. K., Traub, R. D., Kopell, N. J., et al. (2011). Dvostruki generatori gama ritma upravljaju interlaminarnom sinkronijom u slušnoj kori. J. Neurosci. 31, 17040 �. doi: 10.1523/jneurosci.2209-11.2011

Alonso, A. i Llin ás, R. R. (1989). Potprag Na+-zavisan theta-sličan ritmizam u zvjezdastim stanicama entorhinalnog sloja korteksa II. Priroda 342, 175 �. doi: 10.1038/342175a0

Amzica, F., Massimini, M. i Manfridi, A. (2002). Prostorno puferiranje tijekom sporih i paroksizmalnih oscilacija sna u kortikalnim mrežama glija in vivo. J. Neurosci. 22, 1042 �. doi: 10.1523/jneurosci.22-03-01042.2002

Amzica, F., Neckelmann, D. i Steriade, M. (1997). Interakcije kortikalnog neurona i glije tijekom napadaja spike-and-wave (SW). Soc. Neurosci. Abstr. 23:1688.

Araque, A., Parpura, V., Sanzgiri, R. P. i Haydon, P. G. (1999.). Tripartitne sinapse: glia, nepriznati partner. Trendovi Neurosci. 22, 208 �. doi: 10.1016/S0166-2236 (98) 01349-1346

Bellot-Saez, A., Cohen, G., van Schaik, A., Ooi, L., Morley, J. W. i Buskila, Y. (2018). Astrocitna modulacija kortikalnih oscilacija. Sci. Rep. 8: 11565. doi: 10.1038/s41598-018-30003-w

Bellot-Saez, A., K ékesi, O., Morley, J. W. i Buskila, Y. (2017). Astrocitna modulacija neuronske ekscitabilnosti kroz K+ prostorno puferiranje. Neurosci. Biobehav. Vlč. 77, 87 �. doi: 10.1016/j.neubiorev.2017.03.002

Bereshpolova, Y., Amitai, Y., Gusev, A. G., Stoelzel, C. R., i Swadlow, H. A. (2007). Dendritičko širenje unatrag i stanje budnog neokorteksa. J. Neurosci. 27, 9392 �. doi: 10.1523/jneurosci.2218-07.2007

Berger, T., Borgdorff, A., Crochet, S., Neubauer, F. B., Lefort, S., Fauvet, B., et al. (2007.). Kombinirano snimanje napona i epifluorescencije kalcija in vitro i in vivo otkriva podpražnu i nadpražnu dinamiku korteksa miševa. J. Neurofiziol. 97, 3751 �. doi: 10.1152/jn.01178.2006

Blomstrand, F., Khatibi, S., Muyderman, H., Hansson, E., Olsson, T. i R önnb ์k, L. (1999). 5-hidroksitriptamin i glutamat moduliraju brzinu i opseg međustanične signalizacije kalcija u hipokampalnim astroglialnim stanicama u primarnim kulturama. Neuroznanost 88, 1241 �. doi: 10.1016/S0306-4522 (98) 00351-350

Brooks, D. C. (1968.). Valovi povezani s kretanjem očiju u budnoj i uspavanoj mački. Elektroencefalog. Clin. Neurofiziol. 24, 532 �. doi: 10.1016/0013-4694 (68) 90042-90044

Buskila, Y. i Amitai, Y. (2010). Pojačanje sinaptičkog oslobađanja ovisnog o astrocitnom iNOS-u u neokorteksu miša. J. Neurofiziol. 103, 1322 �. doi: 10.1152/jn.00676.2009

Buskila, Y., Farkash, S., Hershfinkel, M. i Amitai, Y. (2005). Brza i reaktivna proizvodnja dušikovog oksida od strane astrocita u neokortikalnim kriškama miša. Glia 52, 169 �. doi: 10.1002/glia.20217

Buskila, Y., Morley, J. W., Tapson, J. i van Schaik, A. (2013). Prilagodba kašnjenja širenja unatrag širenja u kortikalnim neuronima. Ispred. Stanica. Neurosci. 7: 1 𠄹. doi: 10.3389/fncel.2013.00192

Buzs áki, G. (2002). Theta oscilacije u hipokampusu. Neuron 33, 325 �. doi: 10.1016/S0896-6273 (02) 00586-X

Buzsaki, G. (2006). Ritmovi mozga. Oxford: Oxford University Press.

Buzs áki, G. i Draguhn, A. (2004). Neuronske oscilacije u kortikalnim mrežama. Znanost 304, 1926 �. doi: 10.1126/znanost.1099745

Cajal, S. R. Y. (1895). Algunas conjeturas sobre el mecanismo anat ómico de la ideaci ón, asociaci ón y atenci ón. Med. Cir. Vježbajte. 36, 497 �.

Cajal, S. R. Y. (1897). Algo sobre la značajci ón fisiol ógica de la neuroglia. Časni Trimest. Mikrogr. 1, 3 �.

Carracedo, L. M., Kjeldsen, H., Cunnington, L., Jenkins, A., Schofield, I., Cunningham, M. O., i sur. (2013). Neokortikalni delta ritam olakšava recipročne interlaminarne interakcije putem ugniježđenih theta ritmova. J. Neurosci. 33, 10750 �. doi: 10.1523/jneurosci.0735-13.2013

Chai, H., Diaz-Castro, B., Shigetomi, E., Monte, E., Octeau, J. C., Yu, X., et al. (2017). Astrociti specijalizirani za neuronske krugove: transkriptomski, proteomski, morfološki i funkcionalni dokazi. Neuron 95: 531-549.e9. doi: 10.1016/j.neuron.2017.06.029

Connors, B. W., Gutnick, M. J. i Prince, D. A. (1982.). Elektrofiziološka svojstva neokortikalnih neurona in vitro. J. Neurofiziol. 48, 1302 �. doi: 10.1152/jn.1982.48.6.1302

Contreras, D. i Llinas, R. (2001). Naponsko osjetljivo oslikavanje boje neokortikalne prostorno-vremenske dinamike na učestalost aferentne aktivacije. J. Neurosci. 21, 9403 �. doi: 10.1523/jneurosci.21-23-09403.2001

Cornell-Bell, A. H., Finkbeiner, S. M., Cooper, M. S. i Smith, S. J. (1990). Glutamat izaziva kalcijeve valove u uzgojenim astrocitima: glijalna signalizacija velikog dometa. Znanost 247, 470 �. doi: 10.1126/znanost.1967852

Cossart, R., Aronov, D. i Yuste, R. (2003.). Dinamika privlačenja mrežnih UP stanja u neokorteksu. Priroda 423, 283 �. doi: 10.1038/nature01614

Covelo, A. i Araque, A. (2016). Bočna regulacija sinaptičkog prijenosa astrocitima. Neuroznanost 323, 62 �. doi: 10.1016/j.neuroznanost.2015.02.036

Covelo, A. i Araque, A. (2018). Neuronska aktivnost određuje izrazito oslobađanje gliotransmitera iz jednog astrocita. eŽivot 7: e32237. doi: 10.7554/eŽivot.32237

Cunningham, M. O., Pervouchine, D. D., Racca, C., Kopell, N. J., Davies, C. H., Jones, R. S. G., et al. (2006.). Neuronski metabolizam upravlja stanjem odgovora kortikalne mreže. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 103, 5597 �. doi: 10.1073/pnas.0600604103

D 𠆚ngelo, E., Nieus, T., Maffei, A., Armano, S., Rossi, P., Taglietti, V., i sur. (2001). Theta-frekvencijsko pucanje i rezonancija u stanicama zrnastih granula mozga: eksperimentalni dokazi i modeliranje sporog k+-zavisnog mehanizma. J. Neurosci. 21, 759 �. doi: 10.1523/jneurosci.21-03-00759.2001

Dierig, S. (1994.). Proširenje doktrine neurona: Carl Ludwig schleich (1859-1922) i njegova razmišljanja o neurogliji na početku koncepta neuronske mreže 1894. Trendovi Neurosci. 17, 449 �. doi: 10.1016/0166-2236 (94) 90129-90125

Ding, F., O 𠆝onnell, J., Thrane, A. S., Zeppenfeld, D., Kang, H., Xie, L., et al. (2013). 㬑-Adrenergički receptori posreduju koordiniranu Ca2+ signalizaciju kortikalnih astrocita u budnim miševima koji se ponašaju. Stanični kalcij. 54, 387 �. doi: 10.1016/j.ceca.2013.09.001

Ding, F., O 𠆝onnell, J., Xu, Q., Kang, N., Goldman, N. i Nedergaard, M. (2016). Promjene u sastavu moždanih intersticijskih iona kontroliraju ciklus spavanja i budnosti. Znanost 352, 550 �. doi: 10.1126/znanost.aad4821

Dipoppa, M. i Gutkin, B. S. (2013). Fleksibilna kontrola frekvencije kortikalnih oscilacija omogućuje proračune potrebne za radnu memoriju. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 110, 12828 �. doi: 10.1073/str.1303270110

Do-Ha, D., Buskila, Y. i Ooi, L. (2018).Oštećenja motornih neurona, interneurona i astrocita doprinose hiperekscitabilnosti kod ALS -a: temeljni mehanizmi i putevi do terapije. Mol. Neurobiol. 55, 1410 �. doi: 10.1007/s12035-017-0392-y

Eckart, C., Wo źniak-Kwa śniewska, A., Herweg, N. A., Fuentemilla, L. i Bunzeck, N. (2016). Acetilkolin modulira ljudsku radnu memoriju i kasnije prepoznavanje temeljeno na poznavanju putem alfa oscilacija. Neuroslika 137, 61 �. doi: 10.1016/j.neuroimage.2016.05.049

Enoch, M. A., Shen, P. H., Ducci, F., Yuan, Q., Liu, J., White, K. V., et al. (2008). Uobičajeno genetsko podrijetlo za EEG, alkoholizam i anksioznost: uloga CRH-BP. PLoS Jedan 3: e3620. doi: 10.1371/journal.pone.0003620

Fellin, T., Pascual, O., Gobbo, S., Pozzan, T., Haydon, P. G. i Carmignoto, G. (2004.). Neuronska sinkronija posredovana astrocitnim glutamatom aktivacijom ekstrasinaptičkih NMDA receptora. Neuron 43, 729 �. doi: 10.1016/j.neuron.2004.08.011

Fiacco, T. A., Agulhon, C., Taves, S. R., Petravicz, J., Casper, K. B., Dong, X., et al. (2007.). Selektivna stimulacija kalcija astrocita in situ ne utječe na ekscitacijsku sinaptičku aktivnost neurona. Neuron 54, 611 �. doi: 10.1016/j.neuron.2007.04.032

Fiacco, T. A. i McCarthy, K. D. (2018.). Više dokaza ukazuje na to da se gliotransmisija ne događa u fiziološkim uvjetima. J. Neurosci. 38, 3 �. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0016-17.2017

Fields, R. D. i Stevens-Graham, B. (2002). Neuroznanost: novi uvidi u neuron-glia komunikaciju. Znanost 298, 556 �. doi: 10.1126/znanost.298.5593.556

Filosa, J. A., Bonev, A. D., Straub, S. V., Meredith, A. L., Wilkerson, M. K., Aldrich, R. W., et al. (2006.). Lokalna signalizacija kalija povezuje neuronske aktivnosti s vazodilatacijom u mozgu. Nat. Neurosci. 9, 1397 �. doi: 10.1038/nn1779

Fisahn, A., Pike, F. G., Buhl, E. H. i Paulsen, O. (1998). Kolinergička indukcija mrežnih oscilacija pri 40 Hz u hipokampusu in vitro. Priroda 394, 186 �. doi: 10.1038/28179

Foley, J., Blutstein, T., Lee, S., Erneux, C., Halassa, M. M. i Haydon, P. (2017.). Astrocitna IP3/Ca2+ signalizacija modulira theta ritam i REM spavanje. Ispred. Neuronski krug. 11: 3. doi: 10.3389/fncir.2017.00003

Freund, T. F. i Antal, M. (1988). Neuroni koji sadrže GABA u septumu kontroliraju inhibitorne interneurone u hipokampusu. Priroda 336, 170 �. doi: 10.1038/336170a0

Fries, P. (2005.). Mehanizam kognitivne dinamike: neuronska komunikacija putem neuronske koherentnosti. Trendovi Cogn. Sci. 9, 474 �. doi: 10.1016/j.tics.2005.08.011

Fries, P., Reynolds, J. H., Rorie, A. E. i Desimone, R. (2001). Modulacija oscilatorne neuronske sinkronizacije selektivnom vizualnom pažnjom. Znanost 291, 1560 �. doi: 10.1126/znanost.1055465

Giaume, C. i Theis, M. (2010). Farmakološki i genetski pristupi proučavanju kanala posredovanih koneksinom u glijalnim stanicama središnjeg živčanog sustava. Mozga Res. Vlč. 63, 160 �. doi: 10.1016/j.brainresrev.2009.11.005

Haas, B., Schipke, C. G., Peters, O., S öhl, G., Willecke, K. i Kettenmann, H. (2006). ATP valovi ovisni o aktivnosti u neokorteksu miša neovisni su o astrocitnim kalcijevim valovima. Cereb. Korteks 16, 237 �. doi: 10.1093/cercor/bhi101

Hangya, B., Borhegyi, Z., Szilagyi, N., Freund, T. F. i Varga, V. (2009). GABAergički neuroni medijalnog septuma vode hipokampalnu mrežu tijekom theta aktivnosti. J. Neurosci. 29, 8094 �. doi: 10.1523/jneurosci.5665-08.2009

Haydon, P. G. i Carmignoto, G. (2006.). Kontrola astrocita sinaptičkog prijenosa i neurovaskularne sprege. Physiol. Vlč. 86, 1009 �. doi: 10.1152/physrev.00049.2005

On, B. J., Snyder, A. Z., Zempel, J. M., Smyth, M. D. i Raichle, M. E. (2008). Elektrofiziološki korelati unutarnje intrinzične funkcionalne arhitekture mozga. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 105, 16039 �. doi: 10.1073/str.0807010105

Henneberger, C., Papouin, T., Oliet, S. H. R. i Rusakov, D. A. (2010). Dugotrajno pojačavanje ovisi o oslobađanju d-serina iz astrocita. Priroda 463, 232 �. doi: 10.1038/nature08673

Houades, V., Koulakoff, A., Ezan, P., Seif, I. i Giaume, C. (2008). Astrocitne mreže posredovane rasporima u korteksu bačve miša. J. Neurosci. 28, 5207 �. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5100-07.2008

Huber, R., Ghilardi, M. F., Massimini, M. i Tononi, G. (2004.). Lokalni san i učenje. Priroda 430, 78 �. doi: 10.1038/nature02663

Hughes, S. W., L örincz, M., Cope, D. W., Blethyn, K. L., K ékesi, K. A., Parri, H. R., et al. (2004.). Sinkronizirane oscilacije na frekvencijama α i θ u bočnoj jezgričastoj jezgri. Neuron 42, 253 �. doi: 10.1016/S0896-6273 (04) 00191-196

Hughes, S. W., Lorincz, M. L., Blethyn, K., K ékesi, K. A., Juh ász, G., Turmaine, M., et al. (2011). Spojevi talamičkog jaza kontroliraju lokalnu sinkroniju neurona i utječu na amplitudu makroskopske oscilacije tijekom EEG alfa ritma. Ispred. Psihol. 2: 193. doi: 10.3389/fpsyg.2011.00193

Hutcheon, B. i Yarom, Y. (2000). Rezonancija, oscilacija i unutarnje frekvencijske sklonosti neurona. Trendovi Neurosci. 23, 216 �. doi: 10.1016/S0166-2236 (00) 01547-1542

Igelhorst, B. A., Niederkinkhaus, V., Karus, C., Lange, M. D. i Dietzel, I. D. (2015.). Regulacija neuronske ekscitabilnosti oslobađanjem proteina iz glijalnih stanica. Filos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 370, 1 �. doi: 10.1098/rstb.2014.0194

Isomura, Y., Sirota, A., Zen, S., Montgomery, S., Mizuseki, K., Henze, D. A., et al. (2006.). Integracija i segregacija aktivnosti u entorhinalno-hipokampalnim podregijama neokortikalnim sporim oscilacijama. Neuron 52, 871 �. doi: 10.1016/j.neuron.2006.10.023

Jedema, H. P. (2004.). Hormon koji oslobađa kortikotropin izravno aktivira zabilježene noradrenergične neurone locus ceruleusa In vitro. J. Neurosci. 24, 9703 �. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2830-04.2004

Jennings, A., Tyurikova, O., Bard, L., Zheng, K., Semjanov, A., Henneberger, C., i sur. (2017). Dopamin podiže i snižava astroglialni Ca2+ različitim putevima, ovisno o lokalnom sinaptičkom krugu. Glia 65, 447 �. doi: 10.1002/glia.23103

Jourdain, P., Bergersen, L. H., Bhaukaurally, K., Bezzi, P., Santello, M., Domercq, M., i sur. (2007.). Glutamatna egzocitoza iz astrocita kontrolira sinaptičku snagu. Nat. Neurosci. 10, 331 �. doi: 10.1038/nn1849

Jung, S., Pfeiffer, F. i Deitmer, J. W. (2000). Ulazak kalcija izazvan histaminom u cerebelarne astrocite štakora: dokazi o kapacitivnim i nekapacitativnim mehanizmima. J. Physiol. 527, 549 �. doi: 10.1111/j.1469-7793.2000.00549.x

K ékesi, O., Liang, H., M ünch, G., Morley, J. W., Gyengesi, E. i Buskila, Y. (2019). Različiti utjecaj aktivacije akutne mikroglije na ekscitabilnost kolinergičkih neurona u medijalnom septumu miša. Struktura mozga. Funkcija. 224, 2297 �. doi: 10.1007/s00429-019-01905-w

Kofuji, P., Ceelen, P., Zahs, K. R., Surbeck, L. W., Lester, H. A. i Newman, E. A. (2000). Genetska inaktivacija unutarnje ispravljajućeg kalijevog kanala (podjedinica Kir4.1) u miševa: fenotipski utjecaj na mrežnicu. J. Neurosci. 20, 5733 �. doi: 10.1037/a0013262. Otvoreno

Kozachkov, L. i Michmizos, K. P. (2017). Uzročna uloga astrocita u sporotalasnoj ritmogenezi: studija računalnog modeliranja. Piscataway, NJ: Sveučilište Rutgers.

Lallouette, J., De Pitt à, M., Ben-Jacob, E. i Berry, H. (2014). Rijetke veze na kratke udaljenosti poboljšavaju širenje kalcijevih valova u 3D modelu astrocitnih mreža. Ispred. Računalo. Neurosci. 8:45. doi: 10.3389/fncom.2014.00045

Lalo, U., Palygin, O., Rasooli-Nejad, S., Andrew, J., Haydon, P. G. i Pankratov, Y. (2014.). Egzocitoza ATP -a iz astrocita modulira faznu i toničku inhibiciju u neokorteksu. PLoS Biol. 12: e1001747. doi: 10.1371/journal.pbio.1001747

Larsen, B. R. i Macaulay, N. (2014). Prostorno tamponiranje KC posredovano Kir4.1: eksperimentalni izazovi u određivanju njegovog vremenskog i kvantitativnog doprinosa klirensu KC u mozgu. Kanali 8, 1 𠄷.

Laudanski, J., Torben-Nielsen, B., Segev, I. i Shamma, S. (2014). Prostorno raspoređena dendritička rezonancija selektivno filtrira sinaptički ulaz. PLoS Comput. Biol. 10: 1 �. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003775

LeBeau, F. E. N., Towers, S. K., Traub, R. D., Whittington, M. A. i Buhl, E. H. (2002). Brze oscilacije mreže izazvane prijelazima kalija u hipokampusu štakora in vitro. J. Physiol. 542, 167 �. doi: 10.1113/jphysiol.2002.015933

Lee, H. S., Ghetti, A., Pinto-Duarte, A., Wang, X., Dziewczapolski, G., Galimi, F., i sur. (2014). Astrociti doprinose gama oscilacijama i pamćenju prepoznavanja. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 111, E3343 �. doi: 10.1073/str.1410893111

Liljenstr öm, H. i Hasselmo, M. (1993). Acetilkolin i kortikalna oscilatorna dinamika. Comp. Neuronski. Syst. 523 �. doi: 10.1007/978-1-4615-3254-5_79

Ma, Z., Stork, T., Bergles, D. E. i Freeman, M. R. (2016). Neuromodulatori signaliziraju kroz astrocite da promijene aktivnost i ponašanje neuronskih krugova. Priroda 17, 428 �. doi: 10.1002/nbm.3369.Tri

Magistretti, P. J. (2006.). Neuron-glia metabolička sprega i plastičnost. J. Exp. Biol. 209, 2304 �. doi: 10.1242/jeb.02208

Mariotti, L., Losi, G., Lia, A., Melone, M., Chiavegato, A., G ómez-Gonzalo, M., et al. (2018). Interneuronsko specifično signaliziranje izaziva osebujne odgovore posredovane somatostatinom u odraslih kortikalnih astrocita. Nat. Komunikacija. 9, doi: 10.1038/s41467-017-02642-2646

Mariotti, L., Losi, G., Sessolo, M., Marcon, I. i Carmignoto, G. (2016). Inhibitorni neurotransmiter GABA izaziva dugotrajne oscilacije Ca2+ u kortikalnim astrocitima. Glia 64, 363 �. doi: 10.1002/glia.22933

Maris, E., Fries, P. i van Ede, F. (2016). Različiti fazni odnosi među neuronskim ritmovima i njihova potencijalna funkcija. Trendovi Neurosci. 39, 86 �. doi: 10.1016/j.tins.2015.12.004

Matias, I., Morgado, J. i Gomes, F. C. A. (2019). Heterogenost astrocita: utjecaj na starenje mozga i bolesti. Ispred. Starenje Neurosci. 11: 1 �. doi: 10.3389/fnagi.2019.00059

McCormick, D. A. (1992.). Djelovanje neurotransmitera u talamusu i kori velikog mozga i njihova uloga u neuromodulaciji talamokortikalne aktivnosti. Prog. Neurobiol. 39, 337 �. doi: 10.1016/0301-0082 (92) 90012-90014

McCormick, D. A., i Pape, H. C. (1990). Svojstva kationske struje aktivirane hiperpolarizacijom i njezina uloga u ritmičkim oscilacijama u talamičkim relejnim neuronima. J. Physiol. 431, 291 �. doi: 10.1113/jphysiol.1990.sp018331

Michelucci, A., Bithell, A., Burney, M. J., Johnston, C. E., Wong, K. Y., Teng, S. W., et al. (2016). Neurogeni potencijal astrocita reguliran je upalnim signalima. Mol. Neurobiol. 53, 3724 �. doi: 10.1007/s12035-015-9296-x

Mu ñoz, M. F., Puebla, M. i Figueroa, X. F. (2015.). Kontrola neurovaskularne sprege regulacijom astrocitne Ca2+ signalizacije ovisne o dušikovom oksidu. Ispred. Stanica. Neurosci. 9: 1 𠄹. doi: 10.3389/fncel.2015.00059

Murthy, V. N. i Fetz, E. E. (2006.). Koherentne oscilacije od 25 do 35 Hz u senzomotornom korteksu budnih majmuna. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 89, 5670 �. doi: 10.1073/str.89.12.5670

Navarrete, M. i Araque, A. (2014). Cajal škola i fiziološka uloga astrocita: način razmišljanja. Ispred. Neuroanat. 8:33. doi: 10.3389/fnana.2014.00033

Navarrete, M., Perea, G., de Sevilla, D. F., G ómez-Gonzalo, M., N ú ༞z, A., Mart ín, E. D., et al. (2012). Astrociti posreduju in vivo sinaptička plastičnost izazvana kolinergikom. PLoS Biol. 10: e1001259. doi: 10.1371/journal.pbio.1001259

Nedergaard, M. i Verkhratsky, A. (2012). Artefakt nasuprot stvarnosti-Kako astrociti doprinose sinaptičkim događajima. Glia 60, 1013 �. doi: 10.1002/glia.22288

Nett, W. J., Oloff, S. H. i McCarthy, K. D. (2017.). Hipokampalni astrociti in situ pokazuju oscilacije kalcija koje se javljaju neovisno o neuronskoj aktivnosti. J. Neurofiziol. 87, 528 �. doi: 10.1152/jn.00268.2001

Nir, Y., Staba, R. J., Andrillon, T., Vyazovskiy, V. V., Cirelli, C., Fried, I., i sur. (2011). Regionalni spori valovi i vretena u ljudskom snu. Neuron 70, 153 �. doi: 10.1016/j.neuron.2011.02.043

Nunez, P. L. (1995.). Neokortikalna dinamika i ljudski EEG ritmovi. New York, NY: Oxford University Press.

Oberheim, N. A., Goldman, S. A. i Nedergaard, M. (2012). Heterogenost astrocitnog oblika i funkcije. Metode Mol. Biol. 814, 23 �. doi: 10.1007/978-1-61779-452-450

Oikawa, H., Nakamichi, N., Kambe, Y., Ogura, M. i Yoneda, Y. (2005). Povećanje unutarstaničnih slobodnih iona kalcija nikotinskim receptorima acetilkolina u jednom uzgojenom kortikalnom astrocitu štakora. J. Neurosci. Res. 79, 535 �. doi: 10.1002/jnr.20398

P ál, I., Kardos, J., Dobolyi, Á i H éja, L. (2015). Pojava brze astrocitne komponente u oslikavanju živčane aktivnosti osjetljivom na boju. Mol. Mozak 8:35. doi: 10.1186/s13041-015-0127-129

Pannasch, U. i Rouach, N. (2013). Nova uloga astroglijskih mreža u obradi informacija: od sinapse do ponašanja. Trendovi Neurosci. 36, 405 �. doi: 10.1016/j.tins.2013.04.004

Papouin, T., Henneberger, C., Rusakov, D. A. i Oliet, S. H. R. (2017.). Astroglialni naspram neuronskog d-serina: provjera činjenica. Trendovi Neurosci. 40, 517 �. doi: 10.1016/j.tins.2017.05.007

Pascual, O., Casper, K. B., Kubera, C., Zhang, J., Revilla-Sanchez, R., Sul, J.-Y., et al. (2005). Astrocitna purinergička signalizacija koordinira sinaptičke mreže. Znanost 310, 113 �. doi: 10.1126/znanost.1116916

Penttonen, M. i Buzs áki, G. (2003). Prirodni logaritamski odnos između oscilatora mozga. Thalamus Relat. Syst. 2, 145 �. doi: 10.1016/S1472-9288 (03) 00007-4

Penttonen, M., Kamondi, A., Acs ฝy, L. i Buzs áki, G. (1998). Oscilacije gama frekvencije u hipokampusu štakora: unutarstanična analiza in vivo. Eur. J. Neurosci. 10, 718 �. doi: 10.1046/j.1460-9568.1998.00096.x

Perea, G. i Araque, A. (2007). Astrociti potenciraju oslobađanje odašiljača u pojedinim hipokampalnim sinapsama. Znanost 317, 1083 �. doi: 10.1126/znanost.1144640

Petravicz, J., Fiacco, T. A. i McCarthy, K. D. (2008). Gubitak povećanja Ca2+ receptora ovisnog o IP3 u hipokampalnim astrocitima ne utječe na osnovnu sinaptičku aktivnost piramidalnih neurona CA1. J. Neurosci. 28, 4967 �. doi: 10.1523/jneurosci.5572-07.2008

Peyrache, A., Battaglia, F. P. i Destexhe, A. (2011). Zapošljavanje inhibitora u prefrontalnom korteksu tijekom vretena spavanja i gašenje hipokampalnih ulaza. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 108, 17207 �. doi: 10.1073/str.1103612108

Pike, F. G., Goddard, R. S., Suckling, J. M., Ganter, P., Kasthuri, N. i Paulsen, O. (2000). Različite sklonosti prema frekvenciji različitih tipova hipokampalnih neurona štakora kao odgovor na oscilatorne ulazne struje. J. Physiol. 529, 205 �. doi: 10.1111/j.1469-7793.2000.00205.x

Pirttimaki, T. M., Sims, R. E., Saunders, G., Antonio, S. A., Codadu, N. K. i Parri, H. R. (2017). Svojstva neuronske sinkronizacije posredovana astrocitima otkrivena lažnim oslobađanjem gliotransmitera. J. Neurosci. 37, 9859 �. doi: 10.1523/jneurosci.2761-16.2017

Roopun, A. K., LeBeau, F. E. N., Rammell, J., Cunningham, M. O., Traub, R. D. i Whittington, M. A. (2010). Kolinergička neuromodulacija kontrolira usmjerenu temporalnu komunikaciju u neokorteksu in vitro. Ispred. Neuronski krug. 4: 8. doi: 10.3389/fncir.2010.00008

Roopun, A. K., Middleton, S. J., Cunningham, M. O., LeBeau, F. E. N., Bibbig, A., Whittington, M. A., et al. (2006.). Oscilacija beta2 frekvencije (20-30 Hz) u nesinaptičkim mrežama somatosenzornog korteksa. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 103, 15646 �. doi: 10.1073/str.0607443103

Sanchez-Vives, M. V. i McCormick, D. A. (2000). Stanični i mrežni mehanizmi ritmičke ponavljajuće aktivnosti u neokorteksu. Nat. Neurosci. 3, 1027 �. doi: 10.1038/79848

Sardinha, V. M., Guerra-Gomes, S., Caetano, I., Tavares, G., Martins, M., Reis, J. S., et al. (2017). Astrocitna signalizacija podržava hipokampalnu –prefrontalnu theta sinkronizaciju i kognitivnu funkciju. Glia 65, 1944 �. doi: 10.1002/glia.23205

Savtchouk, I. i Volterra, A. (2018). Gliotransmisija: izvan crno-bijelog. J. Neurosci. 38, 14 �. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0017-17.2017

Schaul, N. (1998). Temeljni neuronski mehanizmi elektroencefalografije. Elektroencefalog. Clin. Neurofiziol. 106, 101 �. doi: 10.1016/S0013-4694 (97) 00111-119

Schleich, C. L. (1894). Schmerzlose Operationen. Berlin: Springer.

Shigetomi, E., Kracun, S., Sofroniew, M. V. i Khakh, B. S. (2010). Genetski ciljani optički senzor za praćenje signala kalcija u procesima astrocita. Nat. Neurosci. 13, 759 �. doi: 10.1038/nn.2557

Singer, W. (1993.). Sinkronizacija kortikalne aktivnosti i njezina pretpostavljena uloga u obradi informacija i učenju. Annu. Vlč. Physiol. 55, 349 �. doi: 10.1146/annurev.physiol.55.1.349

Skaggs, W. E., McNaughton, B. L., Permenter, M., Archibeque, M., Vogt, J., Amaral, D. G., et al. (2007.). EEG Oštri valovi i rijetka cjelovita cjelovita aktivnost u hipokampusu makaka. J. Neurofiziol. 98, 898 �.doi: 10.1152/jn.00401.2007

Soltesz, I., Lightowler, S., Leresche, N., Jassik-Gerschenfeld, D., Pollard, C. E., i Crunelli, V. (1991.). Dvije struje prema unutra i transformacija niskofrekventnih oscilacija talamokortikalnih stanica štakora i mačke. J. Physiol. 441, 175 �. doi: 10.1113/jphysiol.1991.sp018745

Steriade, M. (2006). Grupiranje moždanih ritmova u kortikotalamičkim sustavima. Neuroznanost 137, 1087 �. doi: 10.1016/j.neuroznanost.2005.10.029

Steriade, M., McCormick, D. A. i Sejnowski, T. J. (1993.). Talamokortikalne oscilacije u usnulom i uzbuđenom mozgu. Znanost 262, 679 �. doi: 10.1126/znanost.8235588

Steriade, M., Nunez, A. i Amzica, F. (2018). Nova spora (< 1 Hz) oscilacija neokortikalnih neurona in vivo: depolarizirajuće i hiperpolarizirajuće komponente. J. Neurosci. 13, 3252 �. doi: 10.1523/jneurosci.13-08-03252.1993

Stobart, J. L., Ferrari, K. D., Barrett, M. J. P., Gl ࿌k, C., Stobart, M. J., Zuend, M., et al. (2018). Aktivnost kortikalnog kruga izaziva brze signale kalcija astrocita u sličnom vremenskom razdoblju kao i neuroni. Neuron 98: 726-735.e4. doi: 10.1016/j.neuron.2018.03.050

Suadicani, S. O. (2006.). P2X7 receptori posreduju u oslobađanju atp -a i pojačanju astrocitne međustanične Ca2+ signalizacije. J. Neurosci. 26, 1378 �. doi: 10.1523/jneurosci.3902-05.2006

Suzuki, A., Stern, S. A., Bozdagi, O., Huntley, G. W., Walker, R. H., Magistretti, P. J., et al. (2011). Prijenos laktata neuron-astrona potreban je za stvaranje dugotrajne memorije. Stanica 144, 810 �. doi: 10.1016/j.ćelija.2011.02.018

Takata, N. i Hirase, H. (2008). Kortikalni sloj 1 i sloj 2/3 astrocita pokazuju izrazitu dinamiku kalcija in vivo. PLoS Jedan 3: e2525. doi: 10.1371/journal.pone.0002525

Tallon-Baudry, C., Mandon, S., Freiwald, W. A. ​​i Kreiter, A. K. (2004.). Oscilatorna sinkronija u temporalnom režnju majmuna korelira s performansama u vizualnom kratkoročnom memorijskom zadatku. Cereb. Korteks 14, 713 �. doi: 10.1093/cercor/bhh031

Tapson, J. C., Cohen, G. K., Afshar, S., Stiefel, K. M., Buskila, Y., Wang, R. M., et al. (2013). Sinteza neuronskih mreža za prepoznavanje i obradu uzoraka prostorno-vremenskih šiljaka. Ispred. Neurosci. 7: 153. doi: 10.3389/fnins.2013.00153

Tohidi, V. i Nadim, F. (2009). Membranska rezonancija u pucanju neurona pacemakera oscilatorne mreže korelira s frekvencijom mreže. J. Neurosci. 29, 6427 �. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0545-09.2009

Traub, R. D., Whittington, M. A., Buhl, E. H., LeBeau, F. E. N., Bibbig, A., Boyd, S., i sur. (2001). Moguća uloga raspornih spojeva u stvaranju vrlo brzih EEG oscilacija koje prethode početku napadaja, a možda i iniciraju. Epilepsija 42, 153 �. doi: 10.1046/j.1528-1157.2001.26900.x

Ullian, E. M., Sapperstein, S. K., Christopherson, K. S. i Barres, B. A. (2001). Kontrola broja sinapsi pomoću glia. Znanost 291, 657 �. doi: 10.1126/znanost.291.5504.657

Ushimaru, M., Ueta, Y. i Kawaguchi, Y. (2012). Diferencirano sudjelovanje talamokortikalnih podmreža u sporim/vretenastim valovima i desinhronizacija. J. Neurosci. 32, 1730 �. doi: 10.1523/jneurosci.4883-11.2012

Verkhratsky, A. i Nedergaard, M. (2018). Fiziologija astroglije. Physiol. Vlč. 98, 239 �. doi: 10.1152/physrev.00042.2016

Wang, F., Nathan, S. A., Xu, Q., Fujita, T., Baba, A., Matsuda, T., i sur. (2012). Astrociti moduliraju aktivnost neuronske mreže preuzimanjem izvanstaničnog K+ ovisno o Ca2+. Sci. Signal. 5, 1 �. doi: 10.1126/scisignal.2002334

Wang, F., Smith, N. A., Xu, Q., Goldman, S., Peng, W., Huang, J. H., et al. (2013). Fotoliza signala Ca2+ u kavezima, ali ne i receptora posredovana signalizacija Ca2+, pokreće oslobađanje astrocitnog glutamata. J. Neurosci. 33, 17404 �. doi: 10.1523/jneurosci.2178-13.2013

Watson, B. O. (2015). Spavanje, pamćenje i#x0026 moždani ritmovi. Dedal 144, 67 �. doi: 10.1162/DAED-a-00318

Whittington, M. A. i Traub, R. D. (2003.). Serija raznolikosti međuurona: inhibitorni interneuroni i oscilacije mreže in vitro. Trendovi Neurosci. 26, 676 �. doi: 10.1016/j.tins.2003.09.016

Whittington, M. A., Traub, R. D. i Jefferys, J. G. R. (1995.). Sinkronizirane oscilacije u interneuronskim mrežama pokrenute metabotropnom aktivacijom receptora glutamata. Priroda 373, 612 �. doi: 10.1038/373612a0

Wolosker, H., Balu, D. T. i Coyle, J. T. (2016). Uspon i pad hipoteze o gliotransmisiji posredovane d-serinom. Trendovi Neurosci. 39, 712 �. doi: 10.1016/j.tins.2016.09.007

Yue, B. W. i Huguenard, J. R. (2001). Uloga H-struje u regulaciji jakosti i učestalosti oscilacija talamičke mreže. Thalamus Relat Syst. 1, 95 �. doi: 10.1016/s1472-9288 (01) 00009-7

Zur Nieden, R. i Deitmer, J. W. (2006). Uloga metabotropnih receptora glutamata za stvaranje oscilacija kalcija u astrocitima hipokampusa štakora in situ. Cereb. Korteks 16, 676 �. doi: 10.1093/cercor/bhj013

Ključne riječi: moždani valovi, oscilacije, astrociti, prostorno puferiranje, K + klirens

Citiranje: Buskila Y, Bellot-Saez A i Morley JW (2019) Generiranje moždanih valova, moć astrocita. Ispred. Neurosci. 13: 1125. doi: 10.3389/fnins.2019.01125

Primljeno: 30. srpnja 2019. Prihvaćeno: 04. listopada 2019
Objavljeno: 18. listopada 2019.

Jit Muthuswamy, Državno sveučilište Arizona, Sjedinjene Američke Države
Alexei Verkhratsky, Sveučilište u Manchesteru, Ujedinjeno Kraljevstvo

Autorska prava © 2019 Buskila, Bellot-Saez i Morley. Ovo je članak s otvorenim pristupom distribuiran pod uvjetima Licence za dodjeljivanje autorskih prava Creative Commons (CC BY). Korištenje, distribucija ili umnožavanje na drugim forumima dopušteno je, pod uvjetom da su izvorni (i) autor (i) i vlasnici (i) autorskih prava (autori) zaštićeni, te da se citira izvorna publikacija u ovom časopisu, u skladu s prihvaćenom akademskom praksom. Nije dopuštena uporaba, distribucija ili reprodukcija koja nije u skladu s ovim uvjetima.


Zaključci i budući smjerovi

U ovom smo pregledu ispitali nekoliko prolaznih značajki povezivanja u mikrovezištu malog mozga (sažeto prikazano na slikama 1 i 2). Predlažemo da neki od procesa koje smo opisali vjerojatno omogućuju pravilno ožičenje glavnih spojeva u krugu za odrasle. Na primjer, promjene u EGABA, kao i prolazna ekspresija presinaptičke GABAAR može postaviti razine aktivnosti unutar odgovarajućih raspona za kasnije razvojne promjene, poput strukturnih poboljšanja. Promjene u sinaptičkom sastavu, kao što je prolazna ekspresija presinaptičke GABAAR i odsutnost postsinaptičkih NMDAR -ova tijekom drugog postnatalnog tjedna vjerojatno će utjecati na sinaptičku plastičnost u tim sinapsama, što može biti instrumentalno tijekom sinaptičkog usavršavanja. Iako smo se usredotočili na mali mozak u razvoju, neki ontogenetski događaji, poput depolarizirajuće GABA -e [5], doista su sveprisutni u maloljetničkom mozgu, postoje dobri dokazi koji ukazuju na to da i druge regije mozga u razvoju prolaze kroz analogne procese kružne metamorfoze [12,48] . Tvrdimo da sa svojim ponavljajućim i dobro organiziranim zrelim krugom mali mozak čini izvrstan model za proučavanje kako prolazna razvojna obilježja dovode do pravilnog formiranja zrelog kruga.

Neki od razvojnih procesa koje smo opisali, uključujući CF –PC obrezivanje i PC –PC veze uključuju prolazno restrukturiranje kruga u razvoju i mogu utjecati na mrežnu aktivnost. Ponovno ožičenje kruga energetski je skupo, što tvrdi da bi prijelazne veze mogle biti ključne u razvoju. U prilog ovom argumentu čini se da je prolazak kroz barem neke od ovih razvojno prolaznih faza kritičan za zrelu funkciju malog mozga. Na primjer, uporna višestruka inervacija CF u odraslu dob povezana je s oslabljenom kontrolom motora [42,46]. Mnoga osjetna područja, kao i motorički povezana područja u razvoju, pokazuju spontanu prolaznu aktivnost, što može biti važno za grubo formiranje krugova u razvoju prije nego što se dodatno poboljšaju osjetilnim unosom [12,48]. Osmišljavanje novih paradigmi za proučavanje CF –PC obrezivanja i ranih putujućih valova in vivo i u kontekstu relevantnom za ponašanje može nam omogućiti da steknemo daljnji uvid u ulogu ovih prolaznih veza i ulogu koju oni imaju u cerebelarnom razvoju.

Nedavna pojava različitih vrsta genetskih i optogenetskih alata mogla bi omogućiti detaljnije buduće proučavanje ovih prolaznih pojava u cerebelarnom razvoju. Kako je za neurone u malom mozgu identificirano više promotora specifičnih za stanični tip, primjena ovih alata pomoći će razjasniti uloge različitih prolaznih veza u razvoju cerebelarnog kruga i može nam pomoći da shvatimo jesu li ove prijelazne razvojne značajke međusobno povezane ili djeluju sinergistički.

U zaključku, sugeriramo da se cerebelarni krug ne razvija samo od grubog obrisa do ispunjene verzije odraslog malog mozga, već prolazi kroz niz razvojno reguliranih koraka koji uključuju prolazne veze i sinaptičke komponente koje mogu zajedno raditi na usmjeravanju pojava   —  ili metamorfoze u   —  odraslom cerebelarnom krugu (slika 1).


Sažetak

Ljudi su obdareni izuzetnom sposobnošću otkrivanja lica, kompetencijom koja je kod odraslih podržana nizom kortikalnih zakrpa specifičnih za lice. Ljudska novorođenčad, već ubrzo nakon rođenja, prvenstveno su orijentirana prema licima, čak i kad su predstavljena u obliku visoko shematiziranih geometrijskih uzoraka nasuprot perceptivno ekvivalentnim podražajima koji nemaju sličnosti. Neuronski supstrati koji su u osnovi ove rane sklonosti još uvijek su uglavnom neistraženi. Je li kortikalni krug specifičan za lice odrasle osobe već aktivan pri rođenju ili se njegova specijalizacija sporo razvija kao funkcija iskustva i/ili sazrijevanja? Mjerili smo EEG odgovore u budnim, pažljivim ljudskim novorođenčadima starim 1 do 4 dana, na shematske obrasce slične licu i kontrolne podražaje koji nisu slični, vizualno prikazani sporom oscilatornom dinamikom „peekaboo“ (0,8 Hz) u dizajnu označavanja frekvencije. Unatoč ograničenom trajanju pažnje novorođenčadi, pouzdani odgovori označeni frekvencijom mogli bi se procijeniti za svaki podražaj s vrha spektra snage EEG-a na frekvenciji stimulacije. Uspravni podražaji nalik licu izazvali su značajno jači odgovor označen frekvencijom od obrnutih kontrola sličnih licu u velikom skupu elektroda. Izvorna rekonstrukcija temeljne kortikalne aktivnosti otkrila je regrutiranje djelomično desno lateralizirane mreže koja se sastoji od lateralnih okcipitotemporalnih i medijalnih parijetalnih područja koja se preklapaju sa krugom za obradu lica odraslih. Ovaj rezultat sugerira da je kortikalni put specijaliziran za obradu lica već funkcionalan pri rođenju.

Kao izrazito društvena vrsta, ljudi pokazuju niz iznimnih ključnih kompetencija za društvene interakcije koje uključuju sposobnost otkrivanja, prepoznavanja i pamćenja lica te povezivanja s emocijama i namjerama (1). U mozgu odraslih, vještine obrade lica povezane su s relativno visoko specifičnim nizom kortikalnih mrlja specifičnih za lice, uglavnom lokaliziranih u ventrolateralnom okcipitotemporalnom korteksu, često obostrano, ali dosljednije prisutnih u desnoj hemisferi (2, 3), a protežu se i na parijetalna, frontalna i subkortikalna područja (4). Među tim mrljama, okcipitotemporalne izgledaju poredane u sličnom stereotipnom uzorku kod ljudi, majmuna makaka (5), pa čak i marmozeta (6), što upućuje na filogenetski kontinuitet u neuronskim sustavima primata u osnovi obrade lica.

Ontogenetski, bihavioralna predrasuda za lica otkrivena je vrlo rano: ljudska novorođenčad unutar sat vremena od rođenja pokazuje bihevioralne sklonosti prema kanonski orijentiranim licima, čak i kad su predstavljena u obliku visoko shematiziranih geometrijskih uzoraka (dva kvadrata na vrhu jednog kvadrata, simetrično umetnute u ovalnu konturu), preko drugih vrsta vizualno kontroliranih podražaja koji nemaju sličnosti (npr. geometrijski uzorci u kojima je konfiguracija nekompatibilna s onom lica) (7 ⇓ –9). Ova rana sklonost, promatrana i za shematske konfiguracije nalik licu i za stvarna lica (10, 11), mogla bi biti prisutna već u trećem tromjesečju trudnoće (12), a dijeli se i s drugim životinjskim vrstama poput pilića i majmuna makaka (13 ⇓ - 15). Preferencijalna orijentacija prema licima mogla bi biti instrumentalna za povećanje vizualne izloženosti novorođenčadi licima u usporedbi s drugim vizualnim kategorijama (16), pružajući osnovu za brzi razvoj specifičnih vještina obrade lica.

Koje su neuronske osnove ove rane pristranosti za lica u ljudskom dječjem mozgu? Postoji li univerzalni zajednički neuronski sustav koji novorođenčad primjenjuje pri obradi lica u odnosu na druge vrste podražaja? Najraniji do sada dostupni dokazi o ranom neuronskom odgovoru na lica dolaze iz EEG i fMRI/PET studija na dojenčadi već staroj 2 do 4 mjeseca. EEG studije uspoređivale su potencijale povezane s događajima (ERP-ove) izazvane kanonski orijentiranim licima u odnosu na obrnuta lica (17, 18) ili u odnosu na šumne slike s ekvivalentnim vizualnim svojstvima niske razine (19), ili u usporedbi s odgovorom na roman vs. poznata lica (20) u svim slučajevima lica izazivaju veću amplitudu N290 i/ili P400 ERP valova na okcipitotemporalnim elektrodama. Nedavna studija na dojenčadi od 4 do 6 mjeseci koja koristi novu paradigmu označavanja frekvencije EEG-a (vidi više u nastavku), alternativu ERP-ovima, potvrđuje ove rezultate pokazujući jasan odgovor na lica (u usporedbi s objektima/scenama) s desne strane okcipitotemporalne elektrode (21). Iako niti jedna od ovih studija nije pokušala rekonstruirati anatomske izvore EEG učinaka, njihovi su rezultati općenito kompatibilni s okcipitotemporalnim neuronskim generatorima specifičnih ERP signala za obradu lica koji su viđeni kod odraslih osoba (22). Jedino fMRI ispitivanje kortikalnih odgovora specifičnih za lice u dojenčadi (23) potvrđuje da je velika organizacija regija za odabir lica kod odraslih već prisutna 4 do 6 mjeseci nakon rođenja (fusiformna girusa, lateralni okcipitalni korteks, gornja temporalna kora) sulcus i medijalni prefrontalni korteks vidi također ref. 24), iako s selektivnošću niže kategorije (takve regije koje odabiru lice reagiraju na objekte mnogo više u dojenčadi nego u odraslih). Ovi rezultati ukazuju na ranu kortikalnu protoarhitekturu koja se prvenstveno uključuje kada se stimulira s licima. No, s obzirom na brz razvoj vizualnog sustava tijekom prva 3 mjeseca (25), ostaje otvoreno pitanje je li (i u kojoj mjeri) isti okcipitotemporalni sklop uključen u obradu lica kod dojenčadi i odraslih već aktivan pri rođenju - kada iskustvo novorođenčadi s licima još uvijek je iznimno ograničeno - ili se takva specijalizacija pojavljuje tek kasnije kao funkcija iskustva i/ili sazrijevanja.

Ovdje želimo premostiti ovaj jaz istraživanjem elektrofizioloških korelata obrade podražaja sličnih licu u budnim, pažljivim ljudskim novorođenčadima manje od 96 sati nakon rođenja. Novorođenčadi smo predstavili shematske i kanonski orijentirane podražaje nalik licu (uspravna lica), a kao kontrole obrnutu verziju istih podražaja (obrnuta lica) (8, 9). Kao dodatnu kontrolu, predstavili smo i "kodirana" lica organizirana na način bez lica, težak na vrhu (više elemenata u gornjem dijelu nego u donjem dijelu ovala) kako bi se istražila prethodno predložena hipoteza da se preferira uspravna lica na rođenje se može uglavnom odrediti općom sklonošću prema podražajima u kojima je geometrijska organizacija najveća naspram teška na dnu (26).

Kako bismo udovoljili iznimno kratkom trajanju usredotočene pozornosti kod novorođenčadi (27), iskoristili smo paradigmu označavanja frekvencije-dizajn koji "označava" neuronske populacije koje kodiraju za dati podražaj prezentirajući taj podražaj povremeno na određenom (oznaka ) vremenske frekvencije i mjerenjem neuronskog odgovora u obliku oštrog vrha u spektru snage EEG -a na istoj frekvenciji (28). Budući da su i tekuća aktivnost EEG-a i artefakti EEG-a širokog raspona frekvencija, odgovor povezan s podražajem u frekvencijskoj domeni lako se razlikuje od aktivnosti povezane s podražajem s relativno lakim odbacivanjem artefakata, dajući znatno veći omjer signala i šuma ( SNR) od onog dobivenog s ERP -ovima. Oscilirajuća vizualna stimulacija temeljena na istom principu naširoko se koristi u pionirskom radu na niskoj razini vizualne funkcije u novorođenčadi (npr., Ref. 29 i 30).

Koristili smo EEG sustav velike gustoće (125 elektroda) s čepom posebno namijenjenim za novorođenčad (Electrical Geodesic, Inc.) za snimanje EEG aktivnosti u zdravih novorođenčadi starih od 1 do 4 d, istovremeno im prezentirajući nizove shematski uspravnih , obrnuta i kodirana lica (slika 1) koja se povremeno prikazuju na frekvenciji od 0,8 Hz. Odgovori mozga na podražaj novorođenčadi kvantificirani su iz vrhova spektra snage EEG-a pri učestalosti prezentacije podražaja.

Vizualna stimulacija. (Vrh) Korišteni stimulusi (uspravna, obrnuta lica i kodirana lica). (Dno) Ilustracija jednog ciklusa vizualne prezentacije s uspravnim licima. Podražaji su dinamički prikazani sa sinusoidnom modulacijom kontrasta (0 do 100%) pri brzini od 0,8 Hz (1 ciklus = 1,25 s), preklapajući se na slabo kontrastnu pozadinu. Podražaji istog tipa neprestano su se prikazivali u blokovima od 40 ciklusa (50 s) ili dok se ispitanik nije prestao fiksirati.

Nedavne empirijske i simulacijske studije pokazale su da je EEG topografija novorođenčeta vlasišta mnogo manje prostorno razmazana u usporedbi s odraslom osobom [prostorni raspad žarišnih prijelaza u EEG signalima novorođenčadi približno je tri puta strmiji od odgovarajućeg raspada u EEG snimkama odraslih (31 )]. Ovo svojstvo općenito se pripisuje znatno tanjim kostima lubanje novorođenčeta. Ove studije sugeriraju da bismo pomoću visokog prostornog uzorkovanja EEG -a vlasišta i realnog modela glave novorođenčeta i vrijednosti vodljivosti (više od 1 reda veličine veće od odraslih) (31, 32) mogli izračunati pouzdanu rekonstrukciju izvora EEG novorođenčeta (33, 34). Uz ove indikacije, koristeći prednosti EEG snimki velike gustoće, procijenili smo kortikalne generatore učinaka na razini vlasišta s modelom lokalizacije izvora na temelju realne anatomske strukture i električnih svojstava novorođenčeta (34).


Gledaj video: Valovi PART1 (Svibanj 2022).